Dokument: Kardioprotektion durch aus Thrombozyten freigesetztes Sphingosin-1-Phosphat im akuten Myokardinfarkt
| Titel: | Kardioprotektion durch aus Thrombozyten freigesetztes Sphingosin-1-Phosphat im akuten Myokardinfarkt | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69883 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250617-112030-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Cand. med. Zikeli, Dorothee [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Polzin, Amin [Gutachter] PD Dr. med. Buchbender, Christian [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Akuter Myokardinfarkt, Thrombozyten, Sphingosin-1-Phosphat, Kardioprotektion, Thrombozytenaggregationshemmung, P2Y12, GPIIb/IIIa, Cangrelor, Tirofiban | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Thrombozytenaktivierung ist eines der zentralen Elemente im Rahmen eines akuten Myokardinfarkts (AMI). Sie entsteht an erodierten, atherosklerotischen oder rupturierten Läsionen und führt zur Thrombusbildung und folglich zu ischämischen Ereignissen. Daher zählt die Thrombozytenaggregationshemmung zur Standardtherapie des AMI. Thrombozyten sezernieren eine Vielzahl an Molekülen, die die Heilung des Herzmuskels nach einem AMI beeinträchtigen. Jedoch zeigen andere Studien das genaue Gegenteil: Eine schützende Funktion der von Thrombozyten ausgeschütteten Moleküle auf die Herzmuskelheilung. Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein bioaktives Sphingolipid, welches unter Thrombozytenaktivierung freigesetzt wird und kardioprotektive Eigenschaften aufweist. Jedoch war die genaue Ausschüttungsquelle im Rahmen eines AMI unklar. Daher wird in dieser Arbeit hypothetisiert, dass der S1P-Burst während eines AMI durch die Sekretion von Thrombozyten beeinflusst wird und folglich für das Ausmaß der Myokardschädigung von Relevanz ist.
In einem experimentellen Setting wurde Wildtyp-Mäusen sowie Mäusen, denen Komponenten der S1P-Synthese fehlen (SphK1-/-) Plättchenüberstand zugeführt und nach einem AMI die Auswirkungen auf Herzfunktion und Myokardschädigung untersucht. Des Weiteren wurde untersucht, ob die Auswahl der Thrombozytenaggregationshemmung einen Einfluss auf die S1P-Ausschüttung und auf den AMI hat. Ebenfalls wurde eine hypothesengenerierende, prospektive, monozentrische, serielle und translationale Analyse bei 127 Patient*innen mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen S1P- Konzentration und der Infarktgröße (INF) sowie die Überlebensrate zu analysieren. Vor einem AMI bei Mäusen führte die Injektion von Überstand aktivierter Blutplättchen (SNT+) zu einer geringeren INF im Vergleich zum Überstand nicht aktivierter Blutplättchen (SNT-). Die S1P- Konzentration in SNT+ war im Vergleich zu SNT- um 25 % höher. Dagegen war die S1P- Konzentration in SNT- von SphK1-/- um 70 % niedriger und stieg in SNT+ nicht an. Eine Thrombozytenaggregationshemmung zeigte sich während der Aktivierung, vergleichbar zwischen P2Y12-Antagonisten (Cangrelor) und GPIIb/IIIa-Antagonisten (Tirofiban). Die P- Selektin-Expression sowie ATP-Freisetzung und zuletzt die Freisetzung von S1P blieben unter Tirofiban erhalten, jedoch war sie unter Cangrelor signifikant reduziert. Auch der kardioprotektive Effekt und eine kleinere INF zeigten sich unter Tirofiban, jedoch nicht unter Cangrelor. Bei Patient*innen mit STEMI zeigte sich der S1P-Plasmaspiegel negativ assoziiert mit dem kardiovaskulären Tod und der INF. Damit konnte gezeigt werden, dass Thrombozyten im AMI durch die Freisetzung von S1P zur Kardioprotektion beitragen. Eine differenzierte Thrombozytenaggregationshemmung sollte in der Therapie des AMI berücksichtigt werden, um diesen positiven intrinsischen Effekt nicht zu reduzieren.Platelet activation is one of the key elements in the development of an acute myocardial infarction (AMI). It occurs at the side of atherosclerotic lesions leads to thrombus formation as well as ischemic events. Therefore, antiplatelet medication is the standard care for AMI. Platelets release a variety of molecules that impair the healing of the heart muscle after an AMI. However, other studies have shown exactly the opposite: a protective function of molecules released by platelets on myocardial healing. Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a bioactive sphingolipid released during platelet activation. It has been described to have cardioprotective properties. This study hypothesizes that platelets are an important source of the S1P burst during an AMI and that platelet-released S1P is consequently relevant to the extent of myocardial damage. These questions have been addressed experimentally and clinically. In the setting of murine AMI as well as on murine deficient of S1P synthesis, we added platelet supernant and examined the impact on heart function and myocardial damage. Furthermore, this study examined whether the choice of platelet inhibition influences S1P release during AMI. A hypothesis-generating, prospective, monocentric, serial, and translational analysis was also conducted in 127 ST-elevation myocardial infarction (STEMI) patients to analyze the link between S1P concentration and infarct size as well as survival rate. Injection of supernant from activated platelets (SNT+) before an AMI in mice led to a smaller infarct size compared to the supernant of non-activated platelets (SNT-). The S1P concentration in SNT- from mice lacking sphingosine kinase 1 was 70% lower and did not increase in SNT+. Platelet inhibition was compared between P2Y12 antagonists (cangrelor) and GPIIb/IIIa antagonists (tirofiban). P-selectin expression, ATP release, and finally S1P release were maintained under the influence of tirofiban but were significantly reduced under cangrelor. The cardioprotective effect and a smaller infarct size were observed with tirofiban medication but not with cangrelor. Human analyses of S1P plasma levels showed a negative association with cardiovascular death and infarct size in STEMI patients. These findings demonstrate that platelets contribute to cardioprotection during AMI through S1P release. Therefore, the choice of platelet inhibition should be considered carefully in AMI treatment to preserve this beneficial intrinsic effect. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 17.06.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 17.06.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 29.12.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 12.06.2025 |
