Dokument: Analysis of substrate metabolism in peripheral tissues of insulin action
| Titel: | Analysis of substrate metabolism in peripheral tissues of insulin action | |||||||
| Weiterer Titel: | Analyse des Substratstoffwechsels in den peripheren Geweben der Insulinwirkung | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69642 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250624-105829-0 | |||||||
| Kollektion: | Publikationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr.rer.nat. Chadt, Alexandra Sigrid [Autor] | |||||||
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| Stichwörter: | substrate metabolism, insulin, signalling, skeletal muscle, metabolic flexibility, RabGAP, TBC1D1, TBC1D4, glucose uptake, fatty acid oxidation | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Mutationen der im Skelettmuskel und Fettzellen exprimierten Rab-GTPase-aktivierenden Proteine (RabGAPs) TBC1D1 und TBC1D4 (= AS160) können beim Menschen zur Entstehung schwerer Stoffwechselerkrankungen führen, insbesondere zu extremer Adipositas und Typ-2-Diabetes. Die beiden homologen Proteine TBC1D1 und TBC1D4 stellen direkte Phosphorylierungssubstrate wichtiger Signalkinasen wie der Proteinkinase AKT und der Adenosinmonophosphat-aktivierten Proteinkinase (AMPK) dar und spielen somit eine entscheidende Rolle in der Insulinwirkung in Adipocyten und Muskelzellen.
Durch unsere Forschung haben wir eine nicht redundante Funktion für TBC1D1 und TBC1D4 bei der trainings- und insulinvermittelten Regulierung der Ganzkörperglykämie und des Fettstoffwechsels aufgezeigt. Sie scheinen in der Zelle als molekulare Schalter zu wirken, mit Hilfe derer der Wechsel zwischen verschiedene Energiesubstraten reguliert wird. Aufgrund dieser zentralen Funktion stellen sie vielversprechende Angriffspunkt in der Prävention und Behandlung metabolischer Erkrankungen dar. In einer von uns durchgeführten Studie haben wir aufgezeigt, dass Glukose- und Fettstoffwechsel auf der Ebene der durch RabGAPs aktivierten Rab-GTPasen konvergieren. Des Weiteren konnten wir nachweisen, dass die beiden RabGAPs nicht nur in der Skelettmuskulatur und (im Falle von TBC1D4) im Fettgewebe ihre Funktion ausüben, sondern auch in pankreatischen Betazellen (TBC1D1) und im Herzen (TBC1D4). Des Weiteren konnte eine neue Signalachse im Skelettmuskel identifiziert werden, die aus zwei unabhängigen GTPase-Regulatoren, Rac1 und den beiden RabGAPs TBC1D1/4, besteht. Beide Proteine sind direkte sowie indirekte Ziele der AMPK und vermutlich auch anderer Kinasen. Zudem interagieren sie miteinander, um die vollständige kontraktionsvermittelte Glukoseaufnahme im Skelettmuskel zu erreichen. Schließlich konnten wir zeigen, dass die durch eine Deletion von TBC1D4 verursachte Insulinresistenz durch chronisches Ausdauertraining kompensiert werden kann. Die Untersuchung dieser Regelkreise stellt einen wichtigen Fortschritt im Verständnis der Mechanismen dar, die die Glukosehomöostase regulieren.Mutations of the Rab GTPase-activating proteins (RabGAPs) TBC1D1 and TBC1D4 (= AS160) expressed in skeletal muscle and fat cells can lead to the development of severe metabolic diseases in humans, in particular extreme obesity and type 2 diabetes. The two homologous proteins TBC1D1 and TBC1D4 are direct phosphorylation substrates of important signaling kinases such as the protein kinase AKT and the adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) and thus play a crucial role in insulin action in adipocytes and muscle cells. Our research has revealed a non-redundant function for TBC1D1 and TBC1D4 in the exercise- and insulin-mediated regulation of whole body glycemia and lipid metabolism. They appear to act as molecular switches in the cell, regulating the switch between different energy substrates. Due to this central function, they represent a promising target in the prevention and treatment of metabolic diseases. In a study conducted by us, we have shown that glucose and lipid metabolism converge at the level of Rab GTPases activated by RabGAPs. Furthermore, we were able to demonstrate that the two RabGAPs exert their function not only in skeletal muscle and (in the case of TBC1D4) in adipose tissue, but also in pancreatic beta cells (TBC1D1) and in the heart (TBC1D4). Furthermore, a new signaling axis was identified in skeletal muscle that consists of two independent GTPase regulators, Rac1 and the two RabGAPs TBC1D1/4. Both proteins are direct and indirect targets of AMPK and presumably also of other kinases. Moreover, they interact with each other to achieve complete contraction-mediated glucose uptake in skeletal muscle. Finally, we were able to show that insulin resistance caused by deletion of TBC1D4 can be compensated by chronic endurance training. The study of these regulatory circuits represents an important advance in our understanding of the mechanisms that regulate glucose homeostasis. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 24.06.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 24.06.2025 |
