Dokument: Pathogenic mechanisms and innovative treatment concepts for diabetes-related steatotic liver diseases

Titel:	Pathogenic mechanisms and innovative treatment concepts for diabetes-related steatotic liver diseases
Weiterer Titel:	Pathogenetische Mechanismen und innovative Therapiekonzepte Diabetes-bezogener steatotischer Lebererkrankungen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69309
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250502-110847-2
Kollektion:	Publikationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. med. Kahl, Sabine [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,16 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.04.2025 / geändert 11.04.2025
Stichwörter:	Type 2 Diabetes; Obesity; MASLD
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Hintergrund: Insulinresistenz, Adipositas und Typ 2 Diabetes sind eng mit der metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) verbunden. Das Vorhandensein einer MASLD wiederum erhöht das Risiko für Leberbezogene, kardiovaskuläre sowie maligne Erkrankungen. Auf zellulärer Ebene gehen diese metabolischen Erkrankungen mit Veränderungen des hepatischen Energie-, Glukose- und Lipidstoffwechsels einher und die Faktoren, welche zur Entstehung und Progression der MASLD beitragen, sind bislang nur unvollständig verstanden. Die Basis der Therapie der MASLD ist die durch Änderung des Lebensstils vermittelte Gewichtsreduktion, aber insbesondere ein durch bariatrische Chirurgie oder auch medikamentös bedingter Gewichtsverlust zeigte in den letzten Jahren die größten Erfolge zur Verbesserung der MASLD bei Personen mit und ohne Typ 2 Diabetes. Die vorliegenden Untersuchungen prüften daher folgende Hypothesen: (i) Es besteht die Notwendigkeit der detaillierten Validierung von klinisch-metabolischen Messgrößen in Kohorten mit unterschiedlichen metabolischen Eigenschaften. (ii) Prädiabetes beeinträchtigt die mitochondriale Plastizität der Leber bei Personen mit Adipositas. (iii) Die erhöhte Verfügbarkeit von Lipiden ist der Auslöser von Insulinresistenz und einem verändertem Energie-, Glukose- und Lipidstoffwechsel der Leber bei metabolisch gesunden Personen. (iv) Die MASLD und MASLD-bedingte Komplikationen werden durch Hemmung des Natrium/Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2) bei Personen mit Typ 2 Diabetes verbessert. Methoden: Die Hypothesen wurden in klinisch-experimentellen Studien am Menschen geprüft. Die Insulinsensitivität von Muskel und Leber wurde mittels hyperinsulinämischeuglykämischer Clamps und stabil-markierter Glukose oder aus dem oralen Glukosetoleranztest bestimmt. Mittels Magnetresonanz-basierter Bildgebung und -spektroskopie wurden der Leberlipid- und Leberglykogen-Gehalt sowie die absoluten Konzentrationen von Energieträgern (γ-ATP und Pi) in der Leber nicht-invasiv in vivo quantifiziert. Die histologische Beurteilung der MASLD sowie die Messung der hepatischen mitochondrialen Respiration und Proteinexpression erfolgte aus Leberbiopsien. Ergebnisse: Der Vergleich von Botnia Clamp-Test und Standard-Clamp-Test bei Personen mit Typ 2 Diabetes ergab ähnliche Werte für die Gesamtkörperinsulinsensitivität, jedoch war die gemessene Insulinsensitivität beeinflusst durch die Plasmakonzentrationen nichtveresterter Fettsäuren unmittelbar vor Beginn der Clamp-Untersuchung. Die Validierung verschiedener Blut-basierter Indizes zur Einschätzung des Risikos für eine hepatische Steatose ergab eine moderate Sensitivität und Spezifität bei vorwiegend nicht-adipösen Personen ohne Diabetes mellitus. Die Beziehung von Insulinresistenz und mitochondrialer Kapazität der Leber war bei Personen mit Adipositas Grad 3 abhängig von der Nüchtern-Plasmaglukose sowie vom Leberlipidgehalt. Eine direkte positive Assoziation beider Parameter fand sich nur in der Subgruppe mit normaler Glukosetoleranz und ohne MASLD. Insbesondere bei Personen mit Adipositas und Prädiabetes ergaben sich Hinweise auf eine Beeinträchtigung des hepatischen Insulinsignalweges sowie der Mitophagie. Bei metabolisch gesunden Personen fand sich eine positive Assoziation zwischen den Konzentrationen hepatischer Energieträger und den zirkulieren Spiegeln von Palmitoleinsäure, aber auch bestimmten Aminosäuren, insbesondere der essentiellen Aminosäure Leucin. Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass eine Fettmahlzeit reich an gesättigten, nicht jedoch reich an einfach ungesättigten Fettsäuren, bei schlanken, gesunden Personen eine Veränderung des hepatischen Energiestoffwechsels bedingt, obwohl beide Fettmahlzeiten zur akuten Entwicklung einer Insulinresistenz führen. Die antihyperglykämische Therapie mit dem SGLT2-Inhibitor (SGLT2I) Empagliflozin verminderte den Leberlipidgehalt bei Personen mit Typ 2 Diabetes. Dies war vorwiegend über den verursachten Gewichtsverlust vermittelt, jedoch spielten möglicherweise auch andere Mechanismen, wie eine antiinflammatorische Wirkung gesenkter Harnsäure- und gesteigerter Adiponektinspiegel eine Rolle. Zudem reduzierte die Therapie mit Empagliflozin, unabhängig vom durch nicht-invasive Tests ermittelten Steatose- und Fibroserisiko, das Risiko für kardiovaskuläre und renale Ereignisse bei Personen mit Typ 2 Diabetes und manifester kardiovaskulärer Erkrankung. Zusammenfassung: Eine detaillierte Methodenvalidierung in Kohorten mit unterschiedlichem metabolischen Risikoprofil trägt dazu bei, mögliche Fehlinterpretationen von Daten zu vermeiden und die dahinterstehenden Mechanismen zu verstehen. Bei Personen mit Adipositas Grad 3 sollten Strategien zur Prävention von Dysglykämie und MASLD so früh wie möglich angewendet werden. Im Hinblick auf den Leberstoffwechsel ist eine Ernährung reich an ungesättigten Fettsäuren einer Ernährung reich an gesättigten Fettsäuren vorzuziehen. Der SGLT2I Empagliflozin reduziert effektiv das Risiko für das Auftreten und/oder die Progression von Typ 2 Diabetes-bezogenen kardiometabolischen Komplikationen. Background: Insulin resistance, obesity and type 2 diabetes are closely associated with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). The presence of MASLD in turn increases the risk of liver, cardiovascular and malignant diseases. At the cellular level, these metabolic diseases are related to changes in hepatic energy, glucose and lipid metabolism and the mechanisms underlying the development and progression of MASLD are still incompletely understood. The basis of MASLD treatment is weight reduction through lifestyle changes, but particularly weight loss through bariatric surgery or medication, has shown the greatest efficacy in improving MASLD in people with and without type 2 diabetes in recent years. The present studies therefore tested the following hypotheses: (i) There is a need for detailed validation of clinical-metabolic measures in cohorts with different metabolic characteristics. (ii) Prediabetes impairs liver mitochondrial plasticity in individuals with obesity. (iii) The increased availability of lipids is the trigger of insulin resistance and altered liver energy, glucose, and lipid metabolism in metabolically healthy individuals. (iv) MASLD and MASLD-related complications are improved by inhibition of sodium/glucose cotransporter-2 (SGLT2) in individuals with type 2 diabetes. Methods: The hypotheses were tested in clinical-experimental studies in humans. Insulin sensitivity of muscle and liver was determined using hyperinsulinemic-euglycemic clamps combined with stably-labeled glucose or from the oral glucose tolerance test. Using magnetic resonance-based imaging and spectroscopy, the liver lipid and liver glycogen content as well as the absolute concentrations of energy metabolites (γ-ATP and Pi) in the liver were noninvasively quantified in vivo. The histological assessment of MASLD as well as the measurement of hepatic mitochondrial respiration and protein expression were carried out from liver biopsies. Results: In people with type 2 diabetes, the comparison of the Botnia clamp test and the standard clamp test obtained similar values for whole-body insulin sensitivity, but the measured insulin sensitivity was influenced by the plasma concentrations of non-esterified fatty acids immediately before the start of the clamp test. Validation of various blood-based indices for assessing the risk of hepatic steatosis revealed moderate sensitivity and specificity in predominantly non-obese individuals without diabetes mellitus. The relationship between insulin resistance and liver mitochondrial oxidative phosphorylation capacity was dependent on fasting plasma glucose levels and liver lipid content in individuals with grade 3 obesity. A direct positive association of both parameters was only found in a subgroup with normal glucose tolerance and without MASLD. There was evidence of impairment of the hepatic insulin signaling pathway and mitophagy, particularly in people with obesity and prediabetes. In metabolically healthy individuals, concentrations of hepatic energy metabolites were positively associated with circulating levels of palmitoleic acid, but also certain amino acids, especially the essential amino acid leucine. Moreover, a single high-fat meal rich in saturated but not monounsaturated fatty acids caused changes in hepatic energy metabolism and liver lipid content, whereas both lipid challenges led to the acute development of insulin resistance in lean, healthy humans. Antihyperglycemic therapy with the SGLT2 inhibitor (SGLT2I) empagliflozin reduced liver lipid content in individuals with type 2 diabetes. This was primarily mediated by the weight loss caused, but other mechanisms, such as an anti-inflammatory effect of reduced uric acid and increased adiponectin levels, may have contributed. In addition, independent of the risk of steatosis and fibrosis as assessed by non-invasive testing, empagliflozin treatment reduced the risk of cardiovascular and renal events in people with type 2 diabetes and overt cardiovascular disease. Summary: Detailed method validation in cohorts with different metabolic risk profiles helps to avoid possible misinterpretations of data and understand the underlying mechanisms. In individuals with grade 3 obesity, strategies to prevent dysglycemia and MASLD should be applied as early as possible. With regard to liver metabolism, a diet rich in unsaturated fatty acids should be preferred over a diet rich in saturated fatty acids. The SGLT2I empagliflozin effectively reduces the risk of the onset and/or progression of type 2 diabetes-related cardiometabolic complications.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	02.05.2025
Dateien geändert am:	02.05.2025