Dokument: Untersuchung der Genexpressionsregulation im Kleinhirn und ihrer Rolle für das Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen

Titel:	Untersuchung der Genexpressionsregulation im Kleinhirn und ihrer Rolle für das Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen
Weiterer Titel:	Regulation of cerebellar gene expression and its role for the risk of neuropsychiatric disease
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69116
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250414-112805-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Müller, Nils [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,50 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 23.03.2025 / geändert 23.03.2025
Beitragende:	PD Dr. med. Minnerop, Martina [Gutachter] Prof. Dr. Wieczorek, Dagmar [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Für viele neuropsychiatrischen Krankheiten wie Depression oder Alzheimer wird eine multifaktorielle Ätiologie vermutet. Einer der bedeutendsten genetischen Risikofaktoren dafür ist der Einzelnukleotidpolymorphismus (single-nucleotide-polymorphism, SNP). Eine der wichtigsten Funktionen eines SNPs ist die Genexpressionsregulation als expressionsquantitativer Merkmal-Lokus (expression quantitative trait locus, eQTL). Sein Effekt ist häufig gewebsspezifisch, weswegen eine Untersuchung in verschiedenen Gewebearten Hinweise auf die Pathogenese geben kann. Für neuropsychiatrische Erkrankungen stellt neben neocorticalen Regionen das Kleinhirn eine potentiell relevante Region dar. Neben den bekannten koordinativ-motorischen Funktionen des Kleinhirns spielen die Subregionen Hinterlappen und Vermis auch eine Rolle bei kognitiven Leistungen und der Affektregulation. Funktionsstörungen dieser Kleinhirnregionen, z.B. aufgrund einer veränderten Genexpression durch einen eQTL, könnten daher eine Rolle in der Genese der oben genannten neuropsychiatrischen Krankheiten spielen. Die vorliegende Arbeit verfolgte drei Ziele: (1) die wichtigsten eQTLs des Kleinhirns zu analysieren; (2) die Expression der eQTLs zwischen den Kleinhirnsubregionen zu vergleichen; und (3) die Ergebnisse hinsichtlich Assoziationen mit Phänotypen einzuordnen, z. B. mit Lebenszeitdiagnosen oder bildgebungsbasierten Hirnveränderungen aus Vorstudien. Die eQTL-SNPs wurden mithilfe der Datenbanken GTEx und Braineac ermittelt. Die Kleinhirnsubregionen wurden mittels der Software JuGEx analysiert; Assoziationen mit Krankheiten und biologischen Mechanismen der eQTLs, SNPs und Gene wurden mit dem GWAS-Katalog und unter Anwendung einer Genanreicherungsanalyse gefunden. Nach Analyse der Top 200 der im Kleinhirn signifikantesten eQTLs wurden nicht proteinkodierende und nicht replizierende Gene ausgeschlossen und eQTL-SNPs hinzugefügt, die mit den Ursprungs-SNPs in Kopplungsungleichgewicht (linkage disequilibrium, LD) standen. Die so resultierenden 118 eQTLs wurden nach ihrer Gewebsspezifität gruppiert. Zu ihnen gehörten unter anderem drei Gene, die die Funktion der GTPase RHOA regulieren, unter anderem CNKSR1, welches mit mentaler Retardation und cerebellärer Hypoplasie assoziiert ist. In den Vordergrund zu stellen ist der SNP rs2855812, dessen zugehöriger eQTL besonders ausgeprägt im Cerebellum wirkt. Dieser SNP ist vorbeschrieben als Risikofaktor für Depression, sein eQTL-Effekt bezieht sich auf das natürliche Killerzellen beeinflussende Gen MICB. Dieser Effekt der verminderten MICB-Expression liegt besonders stark im Kleinhirn vor, insbesondere im Lobus posterior des Kleinhirns. Die Erkenntnisse aus Vorstudien zusammen mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit begründen die Hypothese, dass eine geringe Expression von MICB in G-Allel tragenden Individuen einen Beitrag zur Depressionsentwicklung spielen könnte. Dieser Effekt wäre am ehesten auf eine Dysregulation des Immunsystems durch verminderte Aktivität von natürlichen Killerzellen im Hinterlappen des Kleinhirns zurückzuführen. Diese Arbeit zeigt an mehreren beispielhaften Genen wie CNKSR1 oder den SNP rs2855812, dass cerebelläre eQTL-SNPs eine Rolle in der Ätiologie von neuropsychiatrischen Erkrankungen spielen können. Most neuropsychiatric diseases, e. g. depression and Alzheimer-dementia, are thought to underly a multifactorial pathogenesis. The most common genetic risk factor for multifactorial diseases is the single-nucleotide polymorphism (SNP). The most common biological effect of a SNP is a modification of gene expression quantity called expression quantitative trait locus (eQTL). This effect on gene expression is tissue specific, hence it is important to research the eQTL-effects in specific tissues. Next to neocortical regions, the cerebellum is a potentially relevant region for neuropsychiatric disease. While playing an important role in coordinative and motoric functions, especially the posterior lobe and vermis of the cerebellum is known to play a role in cognitive and affective functions. Impairment of functions of these cerebellar regions, e. g. following a modified gene expression because of an eQTL-effect, could therefore contribute to the genesis of the diseases mentioned above. The present dissertation had 3 goals: (1) to analyze the most significant eQTL-SNPs of the Cerebellum; (2) to compare the expression of the eQTL-genes between different cerebellar subregions; (3) to find association to neuropsychiatric disease. The most significant cerebellar eQTL-SNPs were identified using GTEx and replicated using Braineac. The gene expression of the cerebellar subregions was analyzed by using the software JuGEx. eQTLs, SNPs and genes were evaluated for association with disease and pathways using the GWAS Catalog and gene-set enrichment analysis. We analyzed the Top 200 most significant eQTLs of the Cerebellum. We excluded non-protein coding and non-replicating genes and added in eQTL-SNPs who were in linkage disequilibrium. The remaining 118 eQTLs were then grouped by their tissue specificity. These included three genes of the Rho-signaling pathway, especially those who regulated the function of the GTPase RHOA. One of these three genes was CNKSR1, which is previously known for being associated with mental retardation and cerebellar hypoplasia. One of the most striking findings was the eQTL-SNP rs2855812 which has a notably strong effect in the Cerebellum. The G-allele of this SNP is known to be both a risk factor for depression as well as having an eQTL-effect by lowering the expression of MICB, which acts as a regulator of natural killer cells. The expression of MICB is particularly low in the posterior lobe of the Cerebellum. These findings concerning SNP rs2855812 imply that the lower expression of MICB following the eQTL-effect of the SNP’s G-allele plays a role in the genesis of Depression. This would come to effect by a dysregulation of the immune system by lower function of MICB in the posterior lobe of the cerebellum. The findings of this dissertation concerning exemplary Genes like CNKSR1 or SNPs like rs2855812 show that cerebellar eQTL-SNPs could play a role in the pathogenesis of brain developmental disorders and neuropsychiatric disease.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	14.04.2025
Dateien geändert am:	14.04.2025
Promotionsantrag am:	13.09.2024
Datum der Promotion:	13.03.2025