Dokument: Der Mechanismus der Mannitol-induzierten pharmakologischen Kardioprotektion an isolierten Rattenherzen in vitro
| Titel: | Der Mechanismus der Mannitol-induzierten pharmakologischen Kardioprotektion an isolierten Rattenherzen in vitro | |||||||
| Weiterer Titel: | The mechanism of mannitol-induced pharmacological cardioprotection in isolated rat hearts in vitro | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69044 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250407-090815-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Pütz, Janine Elisa [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Dr. Huhn-Wientgen, Ragnar [Gutachter] Prof. Dr. Dr. med. Heinen, André [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die myokardiale Ischämie und ihre Folgen stellen auch heute noch die weltweit häufigste Todesursache dar. Daher ist die Entwicklung von Behandlungsstrategien zur Verbesserung des Outcomes betroffener Patienten von besonderem Interesse. Paradoxerweise sind nicht nur Schäden durch die Minderperfusion des Herzmuskelgewebes prognostisch relevant, sondern auch die darauffolgende angestrebte Reperfusion. Über komplexe intrazelluläre Vorgänge führt die Reperfusion zu einer weiteren Vergrößerung des Infarktareals. Dieses Phänomen wird als Ischämie- und Reperfusionsschaden (I/R-Schaden) bezeichnet. Strategien die das Herz vor diesem I/R Schaden schützen, werden als Kardioprotektion definiert. Der Mechanismus der ischämischen Prä- und Postkonditionierung (IPC und IPoC) führt über Aktivierung kardioprotektiver Signalkaskaden in experimentellen Studien zu einer Reduktion der Infarktgröße nach I/R Schaden. Aufgrund der hohen Invasivität ist eine Übertragung in den klinischen Alltag jedoch unpraktikabel. Die Pharmakologische Prä-und Postkonditionierung (PC und PoC) ist weniger invasiv und führt ebenfalls zu einer signifikanten Infarktgrößenreduktion. Durch die geringe Invasivität lässt sich diese Konditionierungsstrategie in der Klinik anwenden und hat dadurch eine hohe Relevanz in der aktuellen Forschung. Das Osmodiuretikum Mannitol wird im klinischen Setting regelhaft in der Neurochirurgie, aber auch in der Kardiochirurgie, Ophthalmologie oder der Nephrologie eingesetzt. Neben diesen klinischen Indikationen werden verschiedene organprotektive Eigenschaften, wie z.B. die perioperative Neuroprotektion, beschrieben. Einzelne experimentelle Studien deuten zudem auf kardioprotektive Eigenschaften von Mannitol hin, wobei die zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht hinreichend untersucht wurden. Für verschiedene pharmakologische Konditionierungsstrategien konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung mitochondrialer Kalium (mKATP)-Kanäle an der Vermittlung kardioprotektiver Effekte beteiligt ist. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob die Mannitol-induzierte Prä- und Postkonditionierung zu einer Reduktion der Myokardinfarktgröße nach I/R-Schaden führt und ob diese Kardioprotektion durch die mKATP-Kanäle vermittelt wird. Die Studie wurde an isoliert perfundierten Herzen männlicher junger Wistar-Ratten an der Langendorff-Apparatur unter Genehmigung der Zentralen Einrichtung für Tierforschung und wissenschaftlicher Tierschutzaufgaben (Aktenzeichen: O 27/12) durchgeführt. Die Versuchstiere wurden in 7 Gruppen randomisiert. Jedes Herz durchlief 33 Minuten globale Ischämie und 60 Minuten Reperfusion. Die Kontrollherzen erhielten lediglich Krebs-Henseleit-Puffer als Trägerflüssigkeit (Kon). Die pharmakologische Prä- (Mannitol PC) und Postkonditionierung (Mannitol PoC) wurde durch die Verabreichung von 11 mmol/L Mannitol für 10 Minuten vor der Ischämie oder unmittelbar zu Beginn der Reperfusion erreicht. In weiteren Gruppen wurde der mKATP-Kanalblocker 5-Hydroxydecanoate (5HD) mit und ohne Mannitol appliziert, um den potenziellen zugrundeliegenden kardioprotektiven Mechanismus zu untersuchen. Der primäre Endpunkt war die Infarktgröße im Verhältnis zum linken Ventrikel, ermittelt durch Färbung mittels Triphenyltetrazoliumchlorid-Lösung. Durch die pharmakologische Prä-und Postkonditionierung mit Mannitol wurde eine signifikante Reduktion der Infarktgröße erreicht (Mannitol PC 31±4% und Mannitol PoC 35±6%, p<0,05 vs. Kon 57±9%). Dieser Effekt konnte durch die Gabe von 5HD wieder aufgehoben werden (Mannitol + 5HD PC 59±8%, p<0,05 vs. Mannitol PC und Mannitol + 5HD PoC 59±10%, p<0,05 vs. Mannitol PoC). Die isolierte Gabe von 5HD hatte keinen Einfluss auf die Infarktgröße (5HD PC 60±14% und 5HD PoC 54±14%). Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Mannitol kardioprotektive Eigenschaften besitzt und dieser Effekt über die mKATP-Kanäle vermittelt wird. Da Mannitol bereits klinisch eingesetzt wird, stellt es somit einen vielversprechenden Ansatz für klinische Studien der Kardioprotektion dar.Myocardial ischemia and its consequences are still the most common cause of death worldwide. Therefore, the development of treatment strategies to improve the outcomes of affected patients is of particular interest. Paradoxically, not only damage caused by reduced blood flow to the heart muscle tissue is prognostically relevant, but also the subsequent desired reperfusion. Through complex intracellular processes, reperfusion leads to further enlargement of the infarct area. This phenomenon is known as ischemia- and reperfusion injury (I/R injury). Strategies that protect the heart from this I/R injury are referred to as cardioprotection. The mechanism of ischemic preconditioning and postconditioning (IPC and IPoC) leads to an infarct size reduction after I/R injury in experimental studies, but it is too invasive for clinical practice. Pharmacological preconditioning and postconditioning (PC and PoC) are less invasive and also result in a significant reduction in infarct size. Due to its low invasiveness, this conditioning strategy can be applied in the clinic and is therefore highly relevant in current research. The osmotic diuretic mannitol is routinely used in the clinical setting in neurosurgery, as well as in cardiac surgery, ophthalmology, and nephrology. In addition to these clinical indications, various organ-protective properties, such as perioperative neuroprotection, have been described. Experimental studies also suggest cardioprotective properties of mannitol, although the underlying mechanisms have not yet been fully investigated. For various pharmacological conditioning strategies, it has been shown that the activation of mitochondrial potassium (mKATP) channels is involved in mediating cardioprotective effects. Therefore, this study investigated whether mannitol-induced preconditioning and postconditioning lead to a reduction in myocardial infarct size after I/R injury and whether this cardioprotection is mediated by mKATP channels. The study was conducted on isolated perfused hearts of male young Wistar rats using the Langendorff apparatus under the approval of the Central Unit for Animal Research and Scientific Animal Welfare Tasks (file number: O 27/12). The animals were randomized into 7 groups. Each heart underwent 33 minutes of global ischemia and 60 minutes of reperfusion. The control hearts received only Krebs-Henseleit buffer as a vehicle (Kon). Pharmacological preconditioning (Mannitol PC) and postconditioning (Mannitol PoC) were achieved by administering 11 mmol/L mannitol for 10 minutes before ischemia or immediately at the start of reperfusion, respectively. In additional groups, the mKATP channel blocker 5-hydroxydecanoate (5HD) was administered with and without mannitol to investigate the potential underlying cardioprotective mechanism. The primary endpoint was infarct size relative to the left ventricle, determined by staining using triphenyltetrazolium chloride solution. Pharmacological preconditioning and postconditioning with mannitol resulted in a significant reduction in infarct size (Mannitol PC 31±4% and Man-PoC 35±6%, p<0.05 vs. Kon 57±9%). This effect was reversed by the administration of 5HD (Mannitol + 5HD PC 59±8%, p<0.05 vs. Mannitol PC and Mannitol + 5HD PoC 59±10%, p<0.05 vs. Mannitol PoC). The isolated administration of 5HD had no influence on infarct size (5HD PC 60±14% and 5HD PoC 54±14%). The results of the study suggest that mannitol possesses cardioprotective properties and this effect is mediated through mKATP channels. Since mannitol is already clinically used, it represents a promising approach for clinical studies on cardioprotection. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 07.04.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 07.04.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 13.02.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.03.2025 |
