Dokument: Charakterisierung des Immunphänotyps von Urothelkarzinom- Zelllinien sowie Tumor-Zelllinien von Kopf und Hals nach Behandlung mit epigenetischen Inhibitoren
| Titel: | Charakterisierung des Immunphänotyps von Urothelkarzinom- Zelllinien sowie Tumor-Zelllinien von Kopf und Hals nach Behandlung mit epigenetischen Inhibitoren | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69023 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250318-110052-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | König, Carolin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Michèle J. Hoffmann [Gutachter] Prof. Dr. Kathrin Scheckenbach [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Sowohl Plattenepithelkarzinome von Kopf und Hals als auch das Urothelkarzinom sind häufige Tumorarten, für die multimodale Therapiekonzepte mit Chemotherapie, chirurgischer Resektion, Bestrahlung und moderne Immuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bestehen. Letztere sollen eine Inaktivierung von cytotoxischen T-Zellen vermeiden, die durch Tumorzellen über Liganden-Rezeptor-Interaktion induziert werden kann. Dennoch kommt es häufig zu Rezidiven und Therapieversagen gegenüber Cisplatin-basierter Chemotherapie oder Immuntherapie. Während die vielfältigen Chemoresistenzmechanismen jahrzehntelang erforscht wurden, sind die Gründe für das Versagen von Immuntherapien und wie das Therapieansprechen verbessert werden kann bislang weniger verstanden. Offenbar entgehen die Tumorzellen häufig einer Erkennung und Elimierung durch die zelluläre Immunantwort. Viele der zugrundeliegenden Prozesse sind epigenetisch reguliert. Daher war das Ziel dieser Arbeit zu untersuchen ob durch eine Vorbehandlung mit epigenetischen Inhibitoren der Immunphänotyp von Tumorzelllinien von Kopf und Hals sowie Urothelkarzinomzellinien verändert werden kann, sodass eine bessere Erkennung von Tumorzellen durch das Immunsystem erreicht werden kann. Dazu wurden die Tumorzelllinien jeweils mit Romidepsin (Histon-deacetylase-Inhibitor) oder Decitabine (DNA-Methyltransferase-Inhibitor) behandelt. Anschließend wurden in den Tumorzelllinien Interaktionsmoleküle für T-Zellen (PD-L1/2, ICAM-1 und CD95/Fas-R) und NK-Zellen (ULBP-3) vermessen. Zudem wurde der Behandlungseffekt auf Chemokine (CCL2, CCL5, CXCL10 und CXCL11) und den cGAS-STING Signaltransduktionsweg der „viral Mimicry“ (STAT1, IFI44, OASL) bestimmt. CAR-T-Zellen dienten als Modellsystem, um Effekte auf die Interaktion zwischen Tumorzellen und T-Zellen nach epigenetischer Behandlung der Tumorzellen zu untersuchen.
Vor allem die Behandlung mit Decitabine zeigte eher eine kostimulatorische Auswirkungen auf Marker für die T-Zellinteraktion, während die Behandlung mit Romidepsin Koinhibitoren verstärkte. Sowohl Romidepsin als auch Decitabine induzieren NKG2D-Liganden, woraus eine bessere NK-Zellinteraktion resultieren kann. Zudem induziert die Behandlung mit Decitabine eine ver-mehrte Interferonantwort, Viral Defense und ERV-Signatur. Bezüglich der Chemokinexpression weisen Decitabine und Romidepsin entgegengesetzte Wirkungen auf. Während die Decitabine-Behandlung eher zu vermehrten Genexpression führt, resultiert aus der Romidepsin-Behandlung überwiegend eine verminderte Chemokinexpression. Auch die Aktivierung des Viral Mimicry Signalwegs wird vor allem durch Decitabine induziert. In einigen Ergebnissen spiegelt sich zudem die Heterogenität von UC und HNSCC durch Zelllinien-abhängige Expressionsmuster wider. Dennoch beeinflusst die Decitabine-Behandlung den Immunphänotyp von UC-Zelllinien tendentiell günstig, sodass eine bessere Erkennung von Tumorzellen durch Immunzellen wahrscheinlich ist. Zukünftig muss noch weiter untersucht werden, ob die Vorbehandlung mit epigenetischen Inhibitoren zu einer verbesserten Therapieantwort auf Immuncheckpoint-Inhibitoren führt.Both squamous cell carcinoma of the head and neck and urothelial carcinoma are common tumor types for which multimodal therapy concepts with chemotherapy, surgical resection, radiation and modern immunotherapies with immune checkpoint inhibitors exist. The latter are intended to prevent inactivation of cytotoxic T cells, which can be induced by tumor cells via ligand-receptor interaction. Nevertheless, recurrences and treatment failure against Cisplatin-based chemotherapy or immunotherapy are common. While the multiple mechanisms of chemoresistance have been studied for decades, the reasons for immunotherapy failure and how treatment response can be improved are still less understood. Apparently, tumor cells often escape recognition and elimination by the cellular immune response. Many of the underlying processes are epigenetically regulated. Therefore, the aim of this study was to investigate whether the immunophenotype of head and neck tumor cell lines and urothelial carcinoma cell lines can be altered by pretreatment with epigenetic inhibitors so that better recognition of tumor cells by the immune system can be achieved. For this purpose, the tumor cell lines were treated with romidepsin (histone deacetylase inhibitor) or decitabine (DNA methyltransferase inhibitor). Subsequently, interaction molecules for T cells (PD-L1/2, ICAM-1 and CD95/Fas-R) and NK cells (ULBP-3) were measured in the tumor cell lines. In addition, the treatment effect on chemokines (CCL2, CCL5, CXCL10 and CXCL11) and the cGAS-STING signal transduction pathway of viral mimicry (STAT1, IFI44, OASL) was determined. CAR-T cells served as a model system to investigate effects on the interaction between tumor cells and T cells after epigenetic treatment of the tumor cells. In particular, treatment with decitabine showed more of a costimulatory effect on markers for T cell interaction, while treatment with romidepsin enhanced co-inhibitors. Both romidepsin and decitabine induced NKG2D ligands, which may result in better NK cell interaction. In addition, treatment with decitabine induced an increased interferon response, viral defense and ERV signature. In terms of chemokine expression, decitabine and romidepsin had opposite effects. While decitabine treatment tends to lead to increased gene expression, romidepsin treatment predominantly results in reduced chemokine expression. The activation of the viral mimicry signaling pathway is also primarily induced by decitabine. Some results also reflect the heterogeneity of UC and HNSCC through cell line-dependent expression patterns. Nevertheless, Decitabine treatment tends to favorably influence the immunophenotype of UC cell lines, so that a better recognition of tumor cells by immune cells is likely. In the future, further research is needed to determine whether pretreatment with epigenetic inhibitors leads to an improved therapeutic response to immune checkpoint inhibitors. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.03.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.03.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 02.10.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 11.03.2025 |
