Dokument: Characterization of Monocytes and Blood Plasma Pathology in Humans with Tuberculosis Disease
| Titel: | Characterization of Monocytes and Blood Plasma Pathology in Humans with Tuberculosis Disease | |||||||
| Weiterer Titel: | Charakterisierung von Monozyten und Blutplasmapathologie bei Menschen mit Tuberkulose | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69012 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250407-091559-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ahor, Hubert Senanu [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Jacobsen, Marc [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Monocytes and their derived cells are critical in immune surveillance against Mycobacterium tuberculosis infection. However, alterations in the phenotypes and functions of monocytes in peripheral blood have been observed in tuberculosis (TB) patients. The potential impact of the changes in the plasma milieu driving the immunopathology of TB patients has been suggested but has not been fully characterized. A review of the literature on the plasma pathology of TB patients revealed significant heterogeneity, highlighting the complexity of the disease. However, signatures of inflammation in the plasma of TB patients were also identified. To investigate the hypothesis that plasma changes may contribute to the altered immune response in TB patients, an in vitro plasma milieu assay was established to analyze the influence of plasma samples from TB patients on monocytes. This assay involved an overnight culture of healthy reference monocytes in media supplemented with plasma samples from TB patients or their asymptomatic contacts (controls). Subsequent analysis of the phenotype, transcription profile, and cytokine signal transduction was performed using flow cytometry and RNA sequencing. Analyses of monocytes, along with other immune cell subsets in TB patients (before and after treatment) and in healthy controls, were conducted simultaneously to confirm changes in monocytes and to determine the effects of plasma immunopathology on the anti-mycobacterial host response in TB. This study observed that the plasma of TB patients induced monocyte phenotypes resembling the phenotype of monocytes in TB patients. Notably, STAT-mediated signal transduction was shown to play a critical role in the plasma-induced phenotype differences. Proinflammatory cytokines secreted by monocytes amplified the effects of TB plasma endogenously via STAT pathways. High concentrations of chemokines induced by TB plasma were functionally associated with the recruitment and mobilization of neutrophil granulocytes and CCR2+ inflammatory monocytes from the bone marrow. The biological relevance of this finding was underpinned by the fact that the distribution of immune cells in the peripheral blood of TB patients showed a higher proportion of neutrophil granulocytes and a shift towards an inflammatory monocyte subset. Interestingly, interleukin (IL)-6 secreted by reference monocytes and IL-6 concentrations in plasma were key factors that positively correlated with the enhanced effects of TB plasma on reference monocytes and the proportion of neutrophils in the blood of TB patients respectively. In summary, this study observed a clear overlap between plasma effects on reference monocytes and monocyte phenotype changes in TB patients. The effects of TB plasma on monocytes promote both inflammatory disturbances and immune modulation, potentially leading to the suppression of the immune responses in TB patients. Cytokines or plasma factors that signal via STAT pathways may play a crucial role in boosting inflammation, which could contribute to the pathology of TB in humans.Monozyten und von ihnen abgeleitete Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Immunabwehr gegen den Erreger Mycobacterium tuberculosis. Bei Patienten mit Tuberkulose (TB) wurden in bisherigen Studien Phänotyp- und Funktionsveränderungen der Monozyten im peripheren Blut beobachtet. Der potenzielle Einfluss von Plasmamilieuveränderungen auf die Immunpathologie von TB-Patienten konnte bisher jedoch noch nicht vollständig charakterisiert werden. Eine Überprüfung der Literatur zur Plasmapathologie von TB-Patienten legen eine erhebliche Heterogenität nahe, was die Komplexität der Krankheit verdeutlicht. Es wurden jedoch auch Entzündungssignaturen im Plasma von TB-Patienten festgestellt. Um zu beleuchten, ob Plasmaveränderungen zu einer veränderten Immunantwort bei TB-Patienten beitragen können, wurde ein In-vitro-Plasmamilieu-Assay entwickelt, der den Einfluss von Plasmaproben von TB-Patienten auf Monozyten untersucht. Im Versuch wurden gesunde Referenzmonozyten über Nacht kultiviert, die mit Plasmaproben von TB-Patienten oder ihren asymptomatischen Kontaktpersonen (Kontrollen) supplementiert wurden. Anschließend erfolgte die Analyse des Phänotyps, des Transkriptionsprofils und der Zytokinsignaltransduktion mittels Durchflusszytometrie und RNA-Sequenzierung. Analysen von Monozyten und anderen Untergruppen von Immunzellen bei TB-Patienten (vor und nach der Behandlung) und bei gesunden Kontrollpersonen wurden zeitgleich durchgeführt, um Veränderungen bei Monozyten zu bestätigen und die Auswirkungen der Immunpathologie des Plasmas auf die antimykobakterielle Wirtsantwort bei TB zu untersuchen. In dieser Studie wurde festgestellt, dass das Plasma von TB-Patienten Monozytenphänotypen hervorruft, die dem Phänotyp der Monozyten von TB-Patienten ähneln. Insbesondere wurde gezeigt, dass die STAT-vermittelte Signaltransduktion eine entscheidende Rolle bei den plasmainduzierten Phänotypunterschieden spielt. Verstärkten von Monozyten ausgeschüttete proinflammatorische Zytokine die Wirkung von TB-Plasma endogen über STAT-Signalwege. Hohe Konzentrationen von Chemokinen, die durch TB-Plasma induziert wurden, waren funktionell mit der Rekrutierung und Mobilisierung von neutrophilen Granulozyten und CCR2+ Entzündungsmonozyten aus dem Knochenmark assoziiert. Die biologische Relevanz dieses Ergebnisses wurde durch die Tatsache untermauert, dass die Verteilung der Immunzellen im peripheren Blut von TB-Patienten einen höheren Anteil an neutrophilen Granulozyten und eine Verschiebung hin zu einer entzündlichen Monozytenuntergruppe zeigte. Interessanterweise waren das von Referenzmonozyten sezernierte Interleukin (IL)-6 und die IL-6-Konzentration im Plasma Schlüsselfaktoren, die positiv mit den verstärkten Auswirkungen von TB-Plasma auf Referenzmonozyten bzw. den Anteil der Neutrophilen im Blut von TB-Patienten korrelierten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Studie eine deutliche Überschneidung zwischen den Auswirkungen des Plasmas auf Referenzmonozyten und den Veränderungen des Monozytenphänotyps bei TB-Patienten beobachtet wurde. Die Auswirkungen von TB-Plasma auf Monozyten fördern sowohl entzündliche Störungen als auch die Immunmodulation, was bei TB-Patienten möglicherweise zur Unterdrückung der Immunantwort führt. Zytokine oder Plasmafaktoren, die über STAT-Signalwege wirken, könnten eine entscheidende Rolle bei der Verstärkung von Entzündungen spielen, die zur TB-Pathologie beim Menschen beitragen könnten. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 07.04.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 07.04.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 30.10.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.03.2025 |
