Dokument: Exploring the Regulatory Landscape of Signaling Pathways: From Protein Domain Functionality to RAS-MAPK Signaling in Health and Disease
| Titel: | Exploring the Regulatory Landscape of Signaling Pathways: From Protein Domain Functionality to RAS-MAPK Signaling in Health and Disease | |||||||
| Weiterer Titel: | Erforschung der regulatorischen Landschaft der Signalwege: Von der Funktionalität von Proteindomänen bis zur RAS-MAPK-Signalübertragung in Gesundheit und Krankheit | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68960 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250310-165507-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Mehrabipour, Mehrnaz [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Ahmadian, Reza [Gutachter] Prof. Dr. Schmitt, Lutz [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Cellular responses to various external and internal conditions are orchestrated by complex and highly dynamic signaling networks. Several gaps in our understanding of protein interactions affect our knowledge of how proteins communicate with other molecules to form functional signalosomes. Protein-protein (PPI) and protein-lipid interactions are fundamental to the regulation of cellular pathways and physiological processes. Proteins consist of various functional modules, including domains and motifs, which coordinate these interactions. Specifically, this study examines the selective nature of PPIs by using SH3 (Src Homology 3) domain-PRM (Proline-Rich Motif) interactions as a model to explore cellular signaling networks. By examining SH3 domains, this research offers a refined classification and selectivity framework for understanding how these domains interact with PRM in their binding partners, thereby clarifying the complexities of protein interactions. Besides PPIs, protein-lipid interactions are essential for processes such as signal transduction, membrane remodeling and dynamics, and inter- and intra-cellular communication. Therefore, this study investigates how different protein modules use diverse structural and recognition mechanisms to interact with lipids, highlighting their significance in disease processes and their potential as therapeutic targets. Furthermore, this study focuses on understanding the modes of interaction within the RAS-MAPK signaling and related pathways. The RAS-MAPK pathway is a crucial cascade that controls key cellular processes, including proliferation, survival, growth, cell polarity, and mobility. Building on the foundational understanding of PPIs and protein-lipid interactions in signaling pathways, this research further explores the negative regulation of CRAF, an oncogenic protein kinase in the RAS-MAPK pathway, through the tumor suppressor protein SIRT4 via specific PPIs. Additionally, we address the regulation of SIRT4 under pseudohypoxic stress which uncovers mechanisms of its proteasomal degradation. This study further explores the role of these interactions in human diseases, pointing to their potential as drug targets for therapeutic development. The RAS-MAPK pathway is essential in pathological conditions, with its dysregulation observed in cardiovascular disorders such as arteriovenous malformations (AVMs). RIT1, a member of the RAS superfamily of small GTPases, and SOS1, a positive regulator of this cascade, are specifically investigated in relation to AVMs. Our finding reveals novel missense mutations in RIT1 and SOS1 lead to hyperactivation of the RAS-MAPK signaling pathway, contributing to AVM pathogenesis. Additionally, we examine another major downstream pathway of RAS, the PI3K-AKT pathway, in the context of vascular anomalies. The research further explores the efficacy of various pharmacological interventions in reducing AVM progression and evaluates their potential as therapeutic strategies. Overall, this research broadens our understanding of how PPIs and protein-lipid interactions influence signaling pathways, particularly the MAPK pathway, and highlights the implications of disease-associated mutations. The findings not only advance our knowledge of cellular signaling but also pinpoint potential therapeutic targets for diseases related to dysregulated signaling.Zelluläre Reaktionen auf verschiedene äußere und innere Konditionen werden durch komplexe und hochdynamische Signalnetzwerke gesteuert. Mehrere Lücken in unserem Verständnis der Proteininteraktionen beeinträchtigen unser Wissen darüber, wie Proteine mit anderen Molekülen kommunizieren, um funktionale Signalosomen zu bilden. Protein-Protein- (PPI) und Protein-Lipid-Interaktionen sind von grundlegender Bedeutung für die Regulierung von zellulären Signalwegen und physiologischen Prozessen. Proteine bestehen aus verschiedenen funktionellen Modulen, einschließlich Domänen und Motiven, die diese Interaktionen koordinieren. In dieser Arbeit wird insbesondere die selektive Natur von PPIs untersucht, indem SH3 (Src Homology 3)-Domänen-PRM (Prolin-reiche Motive)-Interaktionen als Modell zur Erforschung zellulärer Signalnetzwerke verwendet werden. Durch die Untersuchung von SH3-Domänen bietet diese Forschung einen verfeinerten Klassifizierungs- und Selektivitätsrahmen für das Verständnis, wie diese Domänen mit PRM in ihren Bindungspartnern interagieren, und verdeutlicht so die Komplexität von Proteininteraktionen. Neben PPIs sind Protein-Lipid-Interaktionen für Prozesse wie Signaltransduktion, Membranumbau und -dynamik sowie inter- und intrazelluläre Kommunikation von wesentlicher Bedeutung. Daher wird in dieser Studie untersucht, wie verschiedene Proteinmodule unterschiedliche Struktur- und Erkennungsmechanismen nutzen, um mit Lipiden zu interagieren, was ihre Bedeutung bei Krankheitsprozessen und ihr Potenzial als therapeutische Ziele hervorhebt. Darüber hinaus konzentriert sich eine weitere Studie auf das Verständnis der Interaktionsmodalitäten innerhalb des RAS-MAPK-Signalwegs und verwandter Signalkaskaden. Der RAS-MAPK-Signalweg ist entscheidend um wichtige zelluläre Prozesse wie Proliferation, Überleben, Wachstum, Zellpolarität und Mobilität steuert. Aufbauend auf dem grundlegenden Verständnis von PPIs und Protein-Lipid-Interaktionen in Signalwegen wird in dieser Forschungsarbeit die negative Regulierung von CRAF, einer onkogenen Proteinkinase im RAS-MAPK-Signalweg, durch das Tumorsuppressorprotein SIRT4 über spezifische PPIs weiter untersucht. Außerdem untersuchen wir die Regulierung von SIRT4 unter pseudohypoxischem Stress, indem wir die Mechanismen seines proteasomalen Abbaus aufdecken. Darüber hinaus wird in der Studie die Rolle dieser Interaktionen bei humanen Krankheiten untersucht, was auf ihr Potenzial als Angriffspunkte für die therapeutische Entwicklung hinweist. Der RAS-MAPK-Signalweg ist bei pathologischen Zuständen von zentraler Bedeutung, wobei seine Dysregulation bei kardiovaskulären Störungen wie arteriovenösen Malformationen (AVMs) beobachtet wird. RIT1, ein Mitglied der RAS-Superfamilie der kleinen GTPasen, und SOS1, ein positiver Regulator dieser Kaskade, werden speziell im Zusammenhang mit AVMs untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass neuartige Missense-Mutationen in RIT1 und SOS1 zu einer Hyperaktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs führen und damit zur Pathogenese der AVM beitragen. Desweiteren untersuchen wir einen weiteren wichtigen nachgeschalteten Signalweg von RAS, den PI3K-AKT-Signalweg, im Zusammenhang mit vaskulären Anomalien. Darüber hinaus wird die Wirksamkeit verschiedener pharmakologischer Maßnahmen zur Verringerung des Fortschreitens von AVM untersucht und ihr Potenzial als therapeutische Strategien bewertet. Insgesamt erweitert diese Forschung unser Verständnis darüber, wie PPIs und Protein-Lipid-Wechselwirkungen Signalwege, insbesondere den MAPK-Signalweg, beeinflussen, und verdeutlicht die Auswirkungen von krankheitsassoziierten Mutationen. Die Ergebnisse erweitern nicht nur unser Wissen über zelluläre Signalwege, sondern zeigen auch potenzielle therapeutische Ziele für Krankheiten auf, die mit dysregulierten Signalwegen zusammenhängen. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.03.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.03.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.08.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 17.02.2025 |
