Dokument: Progesterone-induced Progesterone Receptor Membrane Component 1 Rise-to-Decline Changes are Essential for Decidualization

Titel:	Progesterone-induced Progesterone Receptor Membrane Component 1 Rise-to-Decline Changes are Essential for Decidualization
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68940
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250312-120706-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Liu, Hailun [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,25 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.03.2025 / geändert 07.03.2025
Beitragende:	Prof. Dr. Stoecklein, Nikolas H. [Gutachter] PD Dr. Sorg, Rüdiger V. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Infertility poses a significant global challenge, affecting above 15% of couples, with female infertility compromises nearly 40% of these cases. During human pregnancy, estrogen and progesterone drive the endometrial stromal cells to undergo a dramatic morphological and functional differentiation event, a process known as decidualization. Impaired decidualization is a major cause of unsuccessful pregnancies and infertility. PGRMC1, a non-classical progesterone receptor, is abundantly expressed in human endometrial stromal cells and has been proposed as a stabilizer in several infertility-related conditions, including endometriosis and repeated implantation failure. PGRMC1 mRNA and protein expression was found elevated during the proliferative phase of the menstrual cycle and subsequently decrease during the late secretory phase. This expression pattern emphasized the importance role of PGRMC1 in decidualization, which must be precisely tuned to promote fertility. The prohibitin proteins (PHBs), prohibitin-1 (PHB1) and prohibitin-2 (PHB2), are ubiquitously expressed and highly conserved in eukaryotic cells, and primarily function in regulating mitochondrial integrity, cell proliferation, and apoptosis, contributing to cellular homeostasis and longevity(1). Besides, the PHBs are required to be maintained at an appropriate protein level, alongside PGRMC1, to support optimal fertility. Progestin-activated PGRMC1 could enhance the cellular proliferation of breast cancer cells by binding PHBs, leading to the activation of ERα signaling. This study aims to elucidate the functional roles of PGRMC1 and PHBs and their interplay in the decidualization process. Using an in vitro decidualization induction model, we observed that PGRMC1 mRNA and protein levels display a characteristic rise-to-decline pattern, with the expression initially increased during the first 6 days post-induction (PGRMC1 increasing phase) and then decreased in subsequent days (PGRMC1 decreasing phase). Silencing PGRMC1 with siRNA prior to induction resulted in a failed decidualization, whereas knockdown post-induction did not disrupt the decidualization, suggesting the crucial nature of the ‘PGRMC1 increasing phase’ for decidualization. Additionally, the interactions between PGRMC1 and PHBs were induced during decidualization. Disruption of either or both PHBs partially hindered decidualization, demonstrating that PGRMC1 cooperates with PHBs to regulate the decidualization. To the best of our knowledge, this is the first study to reveal that PGRMC1 expression follows a rise-to-decline pattern in an in vitro decidualization model and this pattern is necessary for successfully decidualization. The dynamic interplay between PGRMC1 and PHBs offers new perspectives into the mechanisms of decidualization and suggests potential therapeutic targets for maintaining infertility-related conditions. Unfruchtbarkeit stellt eine erhebliche globale Herausforderung dar, von der mehr als 15 % der Paare betroffen sind, wobei die weibliche Unfruchtbarkeit fast 40 % dieser Fälle ausmacht. Während der Schwangerschaft beim Menschen bewirken Östrogen und Progesteron, dass endometriale Stromazellen eine dramatische morphologische und funktionelle Differenzierung durchlaufen; ein Prozess, der als Dezidualisierung bekannt ist. Eine beeinträchtigte Dezidualisierung ist eine Hauptursache für erfolglose Schwangerschaften und Unfruchtbarkeit. PGRMC1, ein nicht-klassischer Progesteronrezeptor, wird in menschlichen endometrialen Stromazellen reichlich exprimiert und wird als Stabilisator in mehreren mit Unfruchtbarkeit verbundenen Zuständen vorgeschlagen, einschließlich der Endometriose und einem wiederholten Implantationsversagen. Die mRNA- und Proteinexpression von PGRMC1 ist während der proliferativen Phase des Menstruationszyklus erhöht und nimmt anschließend in der späten Sekretionsphase ab, was die wichtige Rolle von PGRMC1 in der Dezidualisierung, die präzise abgestimmt sein muss, um die Fruchtbarkeit zu fördern, unterstreicht. Die Prohibitin-Proteine (PHBs), Prohibitin-1 (PHB1) und Prohibitin-2 (PHB2), sind ubiquitär exprimiert und in eukaryotischen Zellen hoch konserviert. Sie spielen eine primäre Rolle bei der Regulierung der mitochondrialen Integrität, Zellproliferation und Apoptose und tragen somit zur zellulären Homöostase und Langlebigkeit bei. Darüber hinaus müssen die PHBs zusammen mit PGRMC1 auf einem angemessenen Proteinniveau gehalten werden, um eine optimale Fruchtbarkeit zu unterstützen. Progestin-aktiviertes PGRMC1 kann die Zellproliferation von Brustkrebszellen durch Bindung an PHBs verstärken, was zur Aktivierung der ERα-Signalgebung führt. Diese Studie zielt darauf ab, die funktionellen Rollen von PGRMC1 und PHBs sowie ihr Zusammenspiel im Dezidualisierungsprozess zu erläutern. Unter Verwendung eines in vitro-Dezidualisierungs-Induktionsmodells beobach-teten wir ein charakteristisches „Anstieg-Abnahme-Muster“ für die mRNA und Proteinspiegel von PGRMC1, wobei die Expression während der ersten 6 Tage nach der Induktion zunächst erhöht ist (PGRMC1 Zunahmephase) und dann in den folgenden Tagen abnimmt (PGRMC1-Abnahmephase). Die Suppression von PGRMC1 mit siRNA vor der Induktion inhibierte den Dezidualisierungs Vorgang, während ein Knockdown nach der Induktion die Dezidualisierung nicht störte. Dies deutet auf die entscheidende Funktion der „PGRMC1-Zunahmephase“ für die Dezidualisierung hin. Zusätzlich wurden Protein-Protein-Interaktionen zwischen PGRMC1 und PHBs während der Dezidualisierung beobachtet. Dabei behinderte die reduzierte Expression von einem oder beiden PHBs die Dezidualisierung teilweise, was darauf hindeutet, dass PGRMC1 mit PHBs bei der Regulation der Dezidualisierung kooperiert. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die aufzeigt, dass die Expression von PGRMC1 in einem in vitro-Dezidualisierungsmodell einem „Anstieg-Abnahme-Muster“ folgt, welches für eine erfolgreiche Dezidualisierung notwendig ist. Das dynamische Zusammenspiel zwischen PGRMC1 und PHBs bietet neue Perspektiven in die Mechanismen der Dezidualisierung und schlägt potenzielle therapeutische Ziele vor, um Zustände im Zusammenhang mit Unfruchtbarkeit zu behandeln.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	12.03.2025
Dateien geändert am:	12.03.2025
Promotionsantrag am:	11.02.2025
Datum der Promotion:	11.02.2025