Dokument: Signalweg der Ramelteon-induzierten Kardioprotektion: Beteiligung von Proteinkinase G und Akt an der Aktivierung mitochondrialer kalziumabhängiger Kaliumkanäle in der Ratte in vitro

Titel:	Signalweg der Ramelteon-induzierten Kardioprotektion: Beteiligung von Proteinkinase G und Akt an der Aktivierung mitochondrialer kalziumabhängiger Kaliumkanäle in der Ratte in vitro
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68750
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250228-110442-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jalajel, Osameh Daniel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,10 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.02.2025 / geändert 21.02.2025
Beitragende:	Priv.-Doz. Dr. Dr. med. Huhn-Wientgen, Ragnar [Gutachter] PD Dr. Dr. med Heinen, André [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Fragestellung: Pharmakologische Präkonditionierung führt zu einer deutlichen Reduktion des Ischämie-/Reperfusionsschadens des Herzens. Ramelteon (Ram) ist ein Melatonin-Rezeptoragonist und findet klinisch Anwendung bei der Behandlung von Schlafstörungen. Eine Aktivierung von Melatonin Rezeptoren durch Ram schützt vor einem myo- kardialen Ischämie- und Reperfusionsschaden via Aktivierung mitochondrialer kalziumabhängiger Kaliumkanäle (mKCa). Der vorangeschaltete Signalweg ei- ner Ramelteon-induzierten Kardioprotektion ist unbekannt. Ziel dieser Studie war es daher zu untersuchen, ob (1) die Akt Kinase und Proteinkinase G (PKG) an der kardioprotektiven Signalvermittlung beteiligt sind und (2) ob Akt vor PKG und proximal vom mKCa-Kanal in der Signalkaskade liegt. Material, Methoden: Alle Versuche wurden mit Genehmigung des Tierschutz- beauftragten (O 27/12) an männlichen Wistar Ratten (2-3 Monaten) in vitro durchgeführt. Die Herzen wurden an einer Langendorff-Anlage mit Krebs- Henseleit Puffer bei einem konstanten Druck von 80 mmHg perfundiert. Alle Herzen durchliefen eine globale Ischämie von 33 Minuten, gefolgt von 60 Minu- ten Reperfusion. Um die Beteiligung von PKG oder Akt zu untersuchen, wurden die Tiere in sechs Gruppen (n = 6 pro Gruppe) randomisiert. Kontrollherzen (Kon) blieben unbehandelt. Ram (0,03 μM) wurde über 10 Minuten vor der Is- chämie appliziert. In vier weiteren Gruppen wurden der PKG-Inhibitor KT5823 (1 μM) und der Akt Inhibitor MK2206 (15 nM) jeweils mit und ohne Ram unter- sucht. In einer weiteren Versuchsreihe wurde die Reihenfolge der Signalvermitt- lung untersucht. Dafür wurden die Herzen in 5 Gruppen (n = 6 pro Gruppe) ran- domisiert. Kontrollherzen blieben wieder unbehandelt. Die Abfolge in der Sig- naltransduktion wurde durch indirekte Aktivierung von PKG mittels Applikation des Aktivators der löslichen Guanylatcyclase (sGC) BAY60-2770 (5 nM) und Aktivierung der mKCa-Kanäle mit NS1619 (10 μM) untersucht. Beide Aktivatoren wurden mit Ram und den jeweiligen PKG bzw. Akt Inhibitoren (KT5823 bzw. MK2206) kombiniert. Am Versuchsende wurde die Infarktgröße mittels Triphe- nyltetrazoliumchlorid-Färbung bestimmt und verblindet planimetrisch ausgewertet. Statistik: Mittelwerte ± Standardabweichung, Varianzanalyse und Tukey post hoc Test, P<0,05. Ergebnisse: Ram reduzierte die Infarktgröße von 56±14% auf 28±7% (P<0,05 vs. Kon). Sowohl der PKG- als auch der Akt-Inhibitor blockierten die Ram- induzierte Kardioprotektion (KT5823+Ram: 48±5%, P<0,05 vs. Ram und MK2206+Ram: 49±8%, P<0,05 vs. Ram), ohne einen eigenen Effekt auf die Infarktgröße zu haben (KT5823: 51±6%, P= ns vs. Kon; MK2206: 52±3%, P= ns vs. Kon). In der zweiten Versuchsreihe reduzierte der GC-Aktivator die Infarkt- größe von 48±5% auf 33±6% (P<0,05 vs. Kon). Die Kombination von BAY60- 2770 mit Ram und Akt-Inhibitor (MK2206+Ram+BAY60-2770) zeigte eine In- farktgröße von 31±11% (P<0,05 vs. Kon). Sowohl die Kombination von NS1619 mit MK2206 und Ram reduzierte die Infarktgröße (MK2206+Ram+NS1619: 29±5%, P<0,05 vs. Kon), als auch NS1619 mit Ram und KT5823 (KT5823+Ram+NS1619: 33±6%, P<0,05 vs. Kon). Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse zeigen, dass (1) PKG und Akt bei der Ramelteon-induzierten Kardioprotektion beteiligt sind und dass (2) Akt proximal von PKG und beide Kinasen proximal des mKCa-Kanals in der Signaltransduktionskaskade liegen.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	28.02.2025
Dateien geändert am:	28.02.2025
Promotionsantrag am:	06.09.2024
Datum der Promotion:	20.02.2025