Dokument: Der Einfluss von Metformin auf die mitochondriale Funktion in Colon- und Leberhomogenaten gesunder Ratten in vitro

Titel:	Der Einfluss von Metformin auf die mitochondriale Funktion in Colon- und Leberhomogenaten gesunder Ratten in vitro
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68666
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250225-083101-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Volmer, Nicola [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,52 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.02.2025 / geändert 17.02.2025
Beitragende:	PD Dr. med. Herminghaus, Anna [Gutachter] Prof. Dr. Dr. med. Heinen, André [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Metformin ist ein weit verbreitetes Medikament, das seit den 1950er Jahren zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird und als Mittel der ersten Wahl zur medikamentösen Ersttherapie angesehen wird. Eine der Hauptwirkungen stellt dabei die Senkung der Plasmaglukose dar, welche durch die Unterdrückung der Glukoneogenese in der Leber erreicht wird, was unter anderem durch die Hemmung des Komplexes I in der Atmungskette der Mitochondrien geschieht. Diese Hemmung wurde in der Leber bereits häufig gezeigt, weist aber widersprüchliche Daten bezüglich einer direkten oder indirekten Hemmung und bezüglich notwendiger Wirkstoffkonzentrationen auf. In letzter Zeit hat das Interesse am Darm als relevantes Organ für die Metforminwirkung stark zugenommen und es wurden einige Studien durchgeführt, um die Wirkungsmechanismen von Metformin im Darm zu entschlüsseln. Eine Hemmung der Atmungskette konnte bisher im Dünndarm und in Colonkarzinomzellen beobachtet werden, aber noch nicht im Colon. Also stellte sich die Frage, ob Metformin die mitochondriale Funktion in Colon- und Leberhomogenaten von gesunden Ratten dosisabhängig in vitro beeinflusst. Mittels Respirometrie wurde die Wirkung von fünf Metforminkonzentrationen (1,25; 2,5; 5; 10; 20 Millimolar) im Vergleich zur Lösungssubstanz Natriumchlorid auf die mitochondriale Atmung in Colon- und Leberhomogenaten von 30 gesunden Ratten überprüft. Unterschieden wurde dabei zwischen der Komplex I- und Komplex II-abhängigen Atmung. In den Versuchen konnte eine organspezifische und dosisabhängige Wirkung gezeigt werden. In der Leber wurde die Komplex I-Atmung durch Metformin mit zunehmenden Konzentrationen gehemmt, wohingegen die Komplex II-Atmung nicht beeinflusst wurde. Der Wirkungsmechanismus von Metformin bezüglich der Komplex I- Hemmung in der Leber kann also bestätigt werden. Dabei ist die Hemmung dosisabhängig und durch einen direkten Mechanismus charakterisiert. Im Colon konnte sowohl bei der Komplex I- als auch bei der Komplex II-Atmung keine Beeinflussung der mitochondrialen Funktion nachgewiesen werden. Daher wäre es möglich, dass im Colon ausschließlich andere Wirkungsmechanismen von Metformin auftreten. Andererseits wäre es auch möglich, dass eine Hemmung der Atmungskette im menschlichen Colon auftritt, während diese im Colon von Ratten ausbleibt. Für eine weitere Charakterisierung der Wirkungsmechanismen wäre es daher sinnvoll, weitere Studien zur Atmungshemmung durch Metformin im menschlichen Colon und weitere Studien bezüglich anderer möglicher Wirkungsmechanismen im Colon durchzuführen. Metformin is a widely used drug that has been used for the treatment of type 2 diabetes since the 1950s and is considered to be the first-choice drug for primary therapy. One of the main effects is the reduction of plasma glucose, which is achieved by the suppression of gluconeogenesis in the liver, which occurs, among other things, by the inhibition of complex I in the respiratory chain of the mitochondria. This inhibition has been shown frequently in the liver, but there are conflicting data on direct or indirect inhibition and on necessary drug concentrations. Recently, interest in the intestine as a relevant organ for metformin action has greatly increased and several studies have been carried out to decipher the mechanisms of action of metformin in the intestine. Inhibition of the respiratory chain has so far been observed in the small intestine and colon cancer cells, but not yet in colon. This raised the question whether metformin dose-dependently affects mitochondrial function in colon and liver homogenates from healthy rats in vitro. Respirometry examined the effect of five metformin concentrations (1. 25; 2. 5; 5; 10; 20 mM) on mitochondrial respiration in colon and liver homogenates from 30 healthy rats compared to the solution NaCl. Differences were made between complex I- and complex II-dependent respiration. The experiments showed an organ-specific and dose-dependent effect. In the liver, complex I respiration was inhibited by metformin with increasing concentrations, whereas complex II respiration was unaffected. Thus, the mechanism of action of metformin with respect to complex I inhibition in the liver can be confirmed. Inhibition is dose-dependent and is characterised by a direct mechanism. In the colon, neither complex I nor complex II respiration was affected by metformin. Therefore, it is possible that other mechanisms of action of metformin may occur in the colon. On the other hand, it is also possible that an inhibition of the respiratory chain occurs in the human colon while this is absent in the colon of rats. In order to further characterise the mechanisms of action, it would therefore be useful to conduct further studies on the inhibition of respiration by metformin in the human colon and further studies on other possible mechanisms of action in the colon.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	25.02.2025
Dateien geändert am:	25.02.2025
Promotionsantrag am:	05.09.2024
Datum der Promotion:	06.02.2025