Dokument: Wechselwirkungen UVA- und UVB-induzierter Signaltransduktionsprozesse in humanen Hautzellen

Titel:	Wechselwirkungen UVA- und UVB-induzierter Signaltransduktionsprozesse in humanen Hautzellen
Weiterer Titel:	Crosstalk of UVA- and UVB-induced signaling in human skin cells
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=6856
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20080129-092306-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Ruwiedel, Karsten [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,54 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.01.2008 / geändert 28.01.2008
Stichwörter:	UV, UVA, UVB, Haut, skin, ERK1/2, p38, JNK1/2, Ceramid, MMP1, TIMP1, PP2A, p21, Signaltransduktion, crosstalk
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die menschliche Haut ist einem breiten Spektrum elektromagnetischer Strahlung ausgesetzt. Die energiereichsten Komponenten dieser Strahlung sind die UVA- und UVB-Anteile der Sonnenstrahlung. Sowohl UVA als auch UVB können in den Zellen der Haut Signaltransduktionsprozesse induzieren, die biologische Endpunkte wie Zellproliferation, Apoptose, Zellzyklusregulation und Genexpression beeinflussen. Diese Signaltransduktionsprozesse wurden bislang als spezifisch für die jeweilige Strahlungsqualität angesehen. Die menschliche Haut ist jedoch, wenn sie der natürlichen Sonnenstrahlung ausgesetzt ist, sowohl UVA als auch UVB exponiert. Diese Arbeit befasst sich daher mit der Frage, ob sich UVA- und UVB-induzierte Signaltransduktionsprozesse wechselseitig beeinflussen und ob dies von funktioneller Relevanz ist. Durchgeführt wurde diese Arbeit in humanen epidermalen Keratinozyten und humanen dermalen Fibroblasten. Initial wurde die UVA- und UVB-induzierte Wechselwirkung auf Ebene der MAPKinase-Aktivierung untersucht, da diese sowohl durch UVA- als auch durch UVB-Strahlung verursacht werden kann. Die MAPKinase ERK1/2 ist durch UVA und durch UVB aktivierbar. Nach einer Kombinationsbestrahlung aus UVA und UVB kommt es allerdings zu einer über 24 h anhaltenden Inaktivierung von ERK1/2. Dieser inhibitorische Effekt tritt bei den MAPKinasen JNK1/2 und p38 nicht auf. Beide sind durch die eingesetzten UVA und UVB-Dosen nur minimal aktivierbar. Nach der Kombinationsbestrahlung mit UVA und UVB kommt es jedoch zu einer mehr als additiven Verstärkung der Aktivierung. Das bedeutet, dass sowohl UVA als auch UVB verschiedene Aktivierungsmuster dieser drei MAPKinasen auslösen. Eine Bestrahlung die UVA- und UVB-Komponenten enthält löst jedoch eine dritte, von den jeweiligen Einzelbestrahlungen verschiedene Antwort der Zelle aus. Ein möglicher Mechanismus für diesen inhibitorischen Effekt auf die ERK1/2-Aktivierung ist die UVA-abhängige Freisetzung von membraneigenen Ceramiden, welche über die Aktivierung von Phosphatasen die UVB-induzierte Aktivierung von ERK1/2 verringern könnten. Ein Endpunkt dieser Prozesse ist die ERK1/2-abhängige Expression von MMP1. Sowohl UVA als auch UVB induzieren die Expression von MMP1. Die Kombination beider Stahlungsqualitäten löst jedoch eine geringere MMP1-Expression aus als UVA oder UVB allein. Dieser Effekt konnte sowohl auf mRNS- als auch auf Enzymaktivitätsebene gezeigt werden. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass Wechselwirkungen zwischen UVAund UVB-induzierter Signaltransduktion existieren. Diese Wechselwirkungen betreffen die UVA-induzierte MMP1-Expression, welche durch UVB inhibiert wird. Die Expression von MMP1 ist von zentraler Bedeutung für die Degradation der extrazellulären Matrix und damit Voraussetzung für die lichtinduzierte Hautalterung und das invasive Wachstum von Tumoren. Daher hat dieser Effekt immer dann höchste Relevanz, wenn die Haut UV-Spektren ausgesetzt ist, deren Verhältnis von UVA- zu UVB-Anteilen nicht mehr dem Sonnenlicht entspricht. Dies ist bei der Anwendung von Sonnenschutzmitteln und in Solarien der Fall, da hier UVB-Komponenten gefiltert bzw. nicht emittiert werden. The human skin is exposed to a broad spectrum of electromagnetic radiation. UVA(320 – 400 nm)- and UVB(280 – 320 nm)-fractions represent the highest energies of this radiation. UVA as well as UVB are capable of inducing signaling events in the cells of the human skin, regulating mechanisms like proliferation, apoptosis, regulation of the cell cycle and gene expression. These signaling events were considered to be specific for UVA or UVB. But human skin is, if it is exposed to inartificial sun light, exposed to a combination of UVA and UVB. Therefore this work is dealing with the question if there is a crosstalk between UVA- and UVB-induced signaling and if such a crosstalk is of functional relevance for the human skin. This work was carried out with primary human keratinocytes and primary fibroblasts. Initially the crosstalk between UVA- and UVB-induced signaling was examined on the level of MAPKinase activation, because MAPKinase activation can be caused by UVA and UVB. The MAPKinase ERK1/2 is reported to be activated by UVA and UVB. But irradiation of human skin cells with a combination of UVA and UVB is leading to an 24 h lasting inactivation of ERK1/2. The MAPKinases JNK1/2 and p38 are not affected by this inhibitory effect. JNK1/2 and p38 are slightly activated by UVA and UVB. After applying UV-radiation consisting of UVA and UVB, JNK1/2 and p38 are strongly activated. This activation of JNK1/2 and p38 seems to happen in a synergistic way. This means that UVA and UVB initiate different patterns of activation of MAPKinases. But an irradiation consisting of UVA and UVB components leads to a third stress response of the cell differing from the ones caused by UVA or UVB. A possible mechanism for this inhibitory effect on the activation of ERK1/2 is the UVA depend release of membrane specific Ceramide, which reduces the UVB-induced activation of ERK1/2 by the activation of phosphatases. One endpoint of these signaling processes is the regulation of the ERK1/2 depended expression of MMP1. UVA as well as UVB are inducing the expression of MMP1. The combination of UVA and UVB causes a lower expression of MMP1 than UVA or UVB alone. This effect was observed on the MMP1-mRNA-level and the MMP1 activity. Within this work it was shown for the first time, that there is a crosstalk of UVA- and UVB-induced signaling. This crosstalk concerns the UVA-induced expression of MMP1, which is inhibited by UVB. The expression of MMP1 is of major importance for the degradation of the extracellular matrix and hence a precondition for light induced skin ageing and invasive tumor growth. Therefore this effect is highly relevant, if human skin is exposed to UV-radiation, whose ratio of UVA and UVB components is not equivalent to natural sun light. This is the case during sunscreen or sunbed usage, because UVB components of the emission spectrum are filtered or not emitted.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	28.01.2008
Dateien geändert am:	28.01.2008
Promotionsantrag am:	05.10.2004
Datum der Promotion:	14.11.2007