Dokument: Design, Synthese und biologische Evaluierung neuartiger Dopamin-D2/D3-Rezeptorliganden
| Titel: | Design, Synthese und biologische Evaluierung neuartiger Dopamin-D2/D3-Rezeptorliganden | |||||||
| Weiterer Titel: | Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel Dopamine D2/D3 Receptor Ligands | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68548 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250218-110857-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Di Biase, Cristian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Stark, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Czekelius, Constantin [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Menschliche Hirnerkrankungen wie Drogenmissbrauch, Parkinson-Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung und Schizophrenie stehen in Zusammenhang mit Dysfunktionen des dopaminergen Systems, das als Hauptmodulator von Hirnfunktionen wie Bewegung, Kognition und Emotionen gilt. Dopamin-D2-ähnliche Rezeptoren werden als Hauptziele für die pharmakologische Behandlung der oben genannten dopaminbezogenen Erkrankungen angesehen und werden durch die Dopamin-D2-, D3- und D4-Rezeptoren repräsentiert. Hingegen umfasst die Gruppe der Dopamin-D1-ähnlichen Rezeptoren die Rezeptoren D1 und D5.
Dopamin-D2- und D3-Rezeptoren wurden intensiv untersucht, da sie spezifische Eigenschaften aufweisen und vielversprechende therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung psychotischer Störungen bieten. Allerdings verursachen die meisten derzeit verfügbaren Medikamente schwere Nebenwirkungen, da sie neben D2- und D3-Rezeptoren auch an andere Monoamin- oder Off-Target-Rezeptoren binden. Daher haben sich die Bemühungen der medizinischen Chemie auf die Entwicklung selektiver D2/D3-Rezeptorliganden konzentriert, wobei ein Pharmakophormodell auf Basis der Struktur substituierter N-Phenylpiperazine entwickelt wurde. Unter diesen hat sich 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin als eine der effektivsten Struktureinheiten hinsichtlich der Selektivität für D2- und D3-Rezeptoren erwiesen und wurde daher als Leitstruktur für dieses Promotionsprojekt ausgewählt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Bibliothek von 93 neuartigen Dopamin-D2/D3-Rezeptorliganden entworfen, synthetisiert und chemisch charakterisiert. Darüber hinaus wurden alle Liganden an den relevanten Rezeptoren getestet, um ihre Affinitätswerte zu bestimmen. Zusätzlich wurden ihre Arzneistoffähnlichkeit sowie physikochemische Parameter berechnet. Basierend auf dem Pharmakophormodell der substituierten N-Phenylpiperazine und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin als primärem Pharmakophor lag der Schwerpunkt dieses Promotionsprojekts auf der Synthese von Liganden mit variablen Linkerstrukturen, die mit chemischen Motiven als sekundäre Pharmakophore kombiniert wurden, um neuartige Gerüste für Dopamin-D2/D3-Rezeptorliganden zu entwickeln. Insbesondere aromatische Linker und deren Variationen haben sich als wirksam innerhalb der Bindungstaschen der Zielrezeptoren erwiesen, während an diese Phenylspacer angefügte Amide und Harnstoffe interessante Moleküle mit Affinitätswerten im Nanomolarbereich lieferten. Obwohl weitere Studien, wie funktionelle Untersuchungen oder metabolische Bewertungen, erforderlich sind, liefert dieses Promotionsprojekt wertvolle Werkzeuge zur Entwicklung neuer Dopamin-D2/D3-Rezeptorliganden und trägt somit zum Fortschritt der Forschung an Dopamin-D2- und D3-Rezeptoren, Antipsychotika und neurologischen Erkrankungen bei.Human brain diseases such as drug abuse, Parkinson´s disease, attention deficit, hyperactivity disorder and schizophrenia, are related to dysfunctions of dopaminergic system which is the main modulator of brain functions like motion, cognition and emotions. Dopamine D2-like receptors are considered the main targets for pharmacological treatment of dopamine-related disorders above mentioned and they are represented by the dopamine D2, D3, D4 receptors. Whereas, the Dopamine D1-like receptors group D1 and D5. Dopamine D2 and D3 receptors have been highly investigated because of their specific properties and treatment opportunities for psychotic disorders, but the majority of medications cause severe side effects as a result of binding to other monoamine or off target receptors rather than D2 and D3. Consequently, medicinal chemistry efforts have shed light on development of selective D2/D3 receptor ligands, obtaining the pharmacophore model based on the structure of substituted N-phenylpiperazines. Among these, 1-(2-Methoxyphenyl)piperazine resulted to be one of the most effective moieties in terms of selectivity towards D2 and D3 receptors and it has been chosen as lead structure in this PhD project. A library of 93 novel dopamine D2/D3 receptor ligands has been designed, synthetized and characterized from a chemical viewpoint. In addition, all the ligands have been evaluated at the receptors of interest to determine affinity values and their drug-likeness and physicochemical parameters have been calculated as well. Based on the pharmacophore model of substituted N-phenylpiperazines and 1-(2-Methoxyphenyl)piperazine used as primary pharmacophore, the focus of this PhD project has been the synthesis of ligands bearing linker heterogeneity combined with chemical motifs used as secondary pharmacophores in order to develop novel scaffolds for dopamine D2/D3 receptor ligands. Particularly, aromatic linkers and its variations have been discovered to be effective within the binding pockets of target receptors, as well as amides and ureas attached to these phenyl spacers have provided interesting molecules with nanomolar affinity values. Although further studies are necessary such as functionality examinations or metabolic evaluations, the PhD project described herein offers insightful tools for the obtaining of novel dopamine D2/D3 receptor ligands, thus contributing to the progress of research on dopamine D2 and D3 receptors, antipsychotic drugs and neurological disorders. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.02.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.02.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.08.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 08.01.2025 |
