Dokument: Die Bedeutung des Arylhydrocarbon Rezeptors für die Reifung und Funktion epidermaler Langerhans-Zellen

Titel:	Die Bedeutung des Arylhydrocarbon Rezeptors für die Reifung und Funktion epidermaler Langerhans-Zellen
Weiterer Titel:	The role of the arylhydrocarbon receptor for maturation and function of epidermal Langerhans cells in mouse
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=6854
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20080128-112403-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jux, Bettina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,82 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.01.2008 / geändert 28.01.2008
Beitragende:	Prof. Dr. Esser, Charlotte [Gutachter] Prof. Dr. Proksch Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Arylhydrocarbon Rezeptor, Langerhans-Zellen, Epidermis
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Der Arylhydrocarbon Rezeptor (AHR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, welcher unter anderem die Expression Fremdstoff-metabolisierender Enzyme und damit den Abbau niedermolekularer chemischer Substanzen reguliert. Der AHR nimmt darüber hinaus auch physiologische Aufgaben unter anderem in der Regulation des Zellzyklus und der Zelldifferenzierung wahr. Die Haut kommt als Barriereorgan mit einer Vielzahl an niedermolekularen chemischen Substanzen in Kontakt. Weiterhin führt die Aktivierung des AHR in der Haut durch Exposition mit exogenen AHR-Liganden wie polychlorierten Biphenylen und 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) zu einer Reihe von Effekten. Dennoch ist die Ausprägung und Funktion des AHR in der Haut bisher nur unzureichend untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnte um ersten Mal die Expression des AHR in Langerhans Zellen (LZ) nachgewiesen werden. Überraschenderweise blieben LZ jedoch inert gegenüber einer TCDD-induzierten Genexpression. Dies konnte durch eine ungewöhnlich hohe konstitutive Ausprägung des AHR-Repressors erklärt werden. Da durch Metabolisierung von niedermolekularen chemischen Substanzen Haptene entstehen könnten, die eine Kontaktdermatitis auslösen können, könnte die Blockierung des AHR-abhängigen Fremdstoffmetabolismus in LZ eine mögliche Strategie zur Vermeidung des Risikos allergischer Reaktionen gegenüber harmlosen niedermolekularen Substanzen darstellen. Im Vergleich von LZ aus Wildtyp- und AHR-defizienten Mäusen konnte eine physiologische Rolle des AHR in der Reifung und Funktion von LZ nachgewiesen werden. In einer Genexpressionsanalyse zeigten sich 127 Gene in Abhängigkeit vom AHR differenziell reguliert, darunter auch 22 Gene von immunologischer Relevanz. Zellen AHR-defizienter Mäuse zeigten einen unreifen Phänotyp, was sich darin äußerte, dass die Zellen kleiner und weniger granulär waren und deutlich geringere Mengen der ko-stimulatorischen Moleküle CD24a, CD40 und CD80 auf ihrer Oberfläche ausprägten. Ebenfalls hatten die LZ weniger Transkripte des immunregulatorischen Gens IDO. Eine verminderte Fähigkeit zur Reifung zeigte sich auch durch eine erhöhte Phagozytosekapazität. Die beobachteten Effekte ließen sich zum Teil auf eine durch Aktivierung oder Fehlen des AHR veränderte Zytokin-expression, unter anderem des Wachstumsfaktors GM-CSF von Keratinozyten erklären. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der AHR in der Haut wesentliche physiologische Funktionen jenseits der Regulation des Fremdstoffmetabolismus erfüllt und eine mögliche immunsuppressive Strategie gegen harmlose niedermolekulare Substanzen darstellt. The arylhydrocarbon receptor (AHR) is a ligand-activated transcription factor that controls the expression of xenobiotic metabolizing enzymes, which degrade many low molecular weight chemicals (LMWC). The AHR is also involved in regulation of physiological processes including cell cycle and cell differentiation. The skin as a barrier organ is in frequent contact to a wide range of LMWC from the environment. Furthermore, the skin is a well-known target of the toxic effects of AHR ligands like polychlorinated biphenyls and 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Nevertheless data about the expression and function of the AHR in the skin is still elusive. This dissertation shows for the first time abundant expression of the AHR in Langerhans cells (LC). Surprisingly, LC were inert to gene induction via the AHR after in vivo activation with TCDD. Concomitantly the AHR inhibitor AHR repressor (AHRR) is strongly expressed. Metabolization of LMWC may result in protein-reactive intermediates which are potential haptens, and may trigger allergic reactions including contact dermatitis. As will be discussed, the AHRR mediated control of AHR induced metabolization may represent part of a risk strategy preventing adverse immune responses against harmless substances. Comparative analysis of LC from wildtype and AHR-deficient mice revealed a conceivable physiological role of the AHR in maturation and function in LC. In comparison of the gene expression profiles 127 genes were differentially regulated among them 22 genes of immunological relevance. LC from AHR-deficient mice exhibited a more immature phenotype by several parameters. LC without AHR were smaller and less granular. Moreover, their maturation capacity was impaired as they poorly up-regulated the co-stimulatory molecules CD24a, CD40 and CD80 on the cell surface. Furthermore, the LC contained fewer transcripts of the immunoregulatory gene IDO. An impaired maturation was also shown by an enhanced phagocytic capacity. The observed effects can be partially explained by a differentially regulated expression of cytokines by surrounding keratinocytes, e.g. GM-CSF, dependent on the activation of the AHR with TCDD or in the absence of the AHR. In conclusion, this data suggests a critical role for the AHR in LC maturation and a contribution in immunosuppressive strategies of the skin against harmless chemicals.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	28.01.2008
Dateien geändert am:	28.01.2008
Promotionsantrag am:	03.12.2007
Datum der Promotion:	10.01.2008