Dokument: Meta-reviews on the reproducibility of neurosurgical preclinical research exemplified by the U-87 MG glioblastoma cell culture model and in vivo models of subarachnoid hemorrhage

Titel:	Meta-reviews on the reproducibility of neurosurgical preclinical research exemplified by the U-87 MG glioblastoma cell culture model and in vivo models of subarachnoid hemorrhage
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68521
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250217-090234-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sander, Timo [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,87 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2025 / geändert 09.02.2025
Beitragende:	Prof. Dr. Muhammad, Sajjad [Gutachter] Prof. Dr. Kuß, Oliver [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Dokumententyp (erweitert):	Dissertation
Beschreibungen:	Zusammenfassung: Die Reproduzierbarkeit wissenschaftlicher Erkenntnisse ist eine grundlegende Bedingung für wissenschaftlichen Fortschritt. In jüngster Zeit ist die Reproduzierbarkeit jedoch insbesondere in der präklinischen Forschung in Frage gestellt worden. Da es aber nur wenige konkrete Daten über das Ausmaß von Irreproduzierbarkeit gibt, war das Ziel dieser kumulativen Arbeit, diese an insgesamt drei präklinischen Modellen aus der neurochirurgischen Forschung zu quantifizieren. Bei diesen Modellen handelte es sich zum einen um ein konventionelles Glioblastom-Zellkulturmodell mit der weit verbreiteten, kommerziell erhältlichen Zelllinie Uppsala-87 malignant glioma (U-87 MG), und zum anderen um Mausmodelle der Subarachnoidalblutung, einmal mittels endovaskulärer Perforation einer intrakraniellen Arterie und einmal mittels direkter Blutinjektion in die Cisterna magna. Beiden Erkrankungen ist eine vergleichsweise schlechte Prognose beim Menschen gemeinsam, welche sich in der Vergangenheit nur geringfügig verbesserte. Als Maß für die Irreproduzierbarkeit wurde in den jeweils modellspezifischen Meta-Reviews die Ergebnisvarianz von grundlegenden Endpunkten zwischen den Artikeln, die über das durch zufällige Streuung zu erwartende Maß hinausging, herangezogen. Nach einer systematischen Literaturrecherche, in der publizierte Originalarbeiten mit den genannten Modellen und vorab definierten Experimenten identifiziert wurden, wurden spezifische experimentelle Parameter sowie die numerischen Ergebnisse der Endpunkte in den eingeschlossenen Studien erhoben. Zur Beurteilung der Reproduzierbarkeit der Modelle wurden dann zum einen die Berichtshäufigkeiten der Parameter bestimmt, und zum anderen die Varianz der publizierten Ergebnisse derselben Experimente zwischen den wissenschaftlichen Artikeln metaanalytisch ermittelt, wobei auch versucht wurde Moderatoren der Reproduzierbarkeit zu ermitteln. Die Literaturrecherche identifizierte zunächst 137 relevante Artikel für das Glioblastom-Modell, 42 für das Perforations- und sieben für das Injektions-Subarachnoidalblutungs-Modell, weshalb für dieses aufgrund der geringen Literaturmenge anstelle einer Meta-Analyse eine deskriptive Auswertung durchgeführt werden konnte. In vielen der Publikationen wurden teils mehrere essenzielle experimentelle Parameter nicht oder nur unklar berichtet. Dies betraf z. B. die Zellkonzentration, die Spezifikationen des für die Perforation verwendeten Filaments, sowie die Eigenschaften der Versuchstiere. Darüber hinaus wurde deutlich, dass die Modelle hinsichtlich der untersuchten Endpunkte, nämlich der Sensitivität der Glioblastomzellen gegenüber dem Standard-Chemotherapeutikum Temozolomid respektive der Mortalität nach Induktion einer Subarachnoidalblutung, anhand der publizierten Ergebnisdaten als unzureichend reproduzierbar eingestuft werden mussten. Als signifikante Moderatoren dieser Endpunkte und damit der Reproduzierbarkeit zwischen den Studien wurden die Glukosekonzentration im U-87 MG Zellkulturmedium sowie das Material des zur Perforation einer intrakraniellen Arterie verwendeten Filaments beobachtet. Die hier vorgestellten Daten können als Grundlage für zukünftige Diskussionen zur Relevanz und Förderung der Reproduzierbarkeit in der präklinischen Forschung dienen und zeigen mögliche Verbesserungsstrategien auf. Hierbei verdeutlicht die Erschwerung der Reproduzierbarkeitsanalysen durch unzureichende Berichtshäufigkeiten vieler methodischer und ergebnisbezogener Parameter in der zugrundeliegenden Originalliteratur jedoch, dass für zukünftige Untersuchungen zunächst eine Verbesserung des wissenschaftlichen Berichtens, beispielsweise über die Entwicklung und verstärkte Anwendung von Publikationsrichtlinien, forciert werden sollte. Weitere Ansatzpunkte zur Steigerung der Reproduzierbarkeit könnten die Sensibilisierung der Autoren für die Wichtigkeit einer reproduzierbaren und transparenten Forschung sowie die Einrichtung von präklinischen Modellregistern und digitalen Austauschplattformen zur Lösung von spezifischen Reproduzierbarkeitsproblemen umfassen. Insgesamt hat die Steigerung der präklinischen Reproduzierbarkeit das Ziel, die Translationsrate von Erkenntnissen in die Klinik zu erhöhen und die wissenschaftliche Ressourcennutzung zu verbessern, was letztlich zu einem Benefit für die Patienten führen soll. Abstract: The reproducibility of scientific findings is fundamental to scientific progress. Recently, however, reproducibility has been questioned, particularly in preclinical research. As there is little concrete evidence on the extent of potential shortcomings with reproducibility, this cumulative work aimed to quantify the reproducibility of three preclinical models in neurosurgical research. These models were a conventional glioblastoma cell culture model based on the widely used, commercially available Uppsala-87 malignant glioma (U-87 MG) cell line, and mouse models of subarachnoid hemorrhage (SAH) induced by endovascular perforation of an intracranial artery and by direct blood injection into the cisterna magna. Both diseases have a relatively severe prognosis in humans which has improved only slightly in the past. In the model-specific meta-reviews, the measure of irreproducibility was the variance in results of basic model outcomes across the included articles that exceeded the expected variance due to random sampling error. Following separate systematic literature reviews to identify original research articles containing the same experiments on each of the respective preclinical models, data on their experimental parameters and numerical results were collected. Moreover, after assessing the frequency of reporting of these experimental parameters, the variance of the predefined outcomes across the articles was meta-analytically estimated whereby an attempt was made to identify drivers of reproducibility. The literature reviews identified 137 relevant articles for the glioblastoma model, 42 for the perforation, and seven for the injection SAH model, for which the reproducibility was described descriptively because of the low number of relevant studies. For all models, a large share of articles did not include a report of several important model parameters or reported them unclearly. These parameters included cell concentrations, specifications of the filaments used for perforation, and characteristics of the experimental animals, among others. Furthermore, the analyses revealed that the models were not sufficiently reproducible concerning the investigated results, as the variance across the articles of the sensitivity of the glioblastoma cells to the standard chemotherapeutic agent temozolomide and the mortality after induction of SAH exceeded what could be statistically expected. Thereby, the glucose concentration in the cell culture medium and the material of the filament used for intracranial vessel perforation were identified as significant moderators of the outcomes across studies and therefore moderated the reproducibility. The findings presented in this thesis can serve as a basis for future discussions on the relevance and enhancement of reproducibility in preclinical research and include potential strategies for achieving this. Thereby, the identified shortcomings in the reporting of methods and results in the primary literature compromised the meta-reviews and thus highlighted the necessary improvements for future reproducibility analyses, for example, through the development and increased implementation of specific reporting guidelines in the preclinic. Other approaches for the improvement of reproducibility may include sensitising researchers to the importance of reproducible and transparent research, as well as the establishment of preclinical model databases and digital interaction platforms for the discussion of individual issues during reproduction attempts. Overall, improving reproducibility in the preclinical setting aims to increase the translation rate of promising preclinical findings into clinical research and care, ultimately leading to improved patient outcomes.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	17.02.2025
Dateien geändert am:	17.02.2025
Promotionsantrag am:	13.09.2024
Datum der Promotion:	06.02.2025