Dokument: Charakterisierung der Hyaluronsäure-Matrix während der Differenzierung von Knochenmarkadipozyten
| Titel: | Charakterisierung der Hyaluronsäure-Matrix während der Differenzierung von Knochenmarkadipozyten | |||||||
| Weiterer Titel: | Characterisation of the hyaluronan matrix during the differentiation of bone marrow adipocytes | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68509 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250217-125245-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Lahu, Laura-Marie [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. med. Filler, Timm J. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Im menschlichen Organismus kommen verschiedene Fettgewebstypen vor, wobei das weiße und braune Fettgewebe die geläufigsten Gruppen sind. Ein neues und bislang wenig erforschtes Fettgewebsdepot ist das im Knochen lokalisierte Knochenmarkfettgewebe (bone marrow adipose tissue, BMAT), welches einen signifikanten Anteil des menschlichen Knochenmarks als Ort der Hämatopoese ausmacht. BMAT fungiert nicht nur als Energiespeicher, sondern auch als eigenständiges dynamisches Gewebe mit sekretorischen Eigenschaften, welches eine Reihe bioaktiver Mediatoren einschließlich spezifischer Adipokine und Zytokine freisetzt. Neben lokalen Effekten auf Knochenmetabolismus, Hämatopoese und Entzündungsantwort rückt das vielseitige Gewebe zunehmend in den Fokus des Forschungsinteresses, da es möglicherweise auch systemische Effekte auf die Energiehomöostase ausübt. So ist beschrieben, dass BMAT als pathologische Reaktion auf metabolische Prozesse wie Typ 2 Diabetes mellitus aber auch Anorexia nervosa seine Größe und Zusammensetzung maßgeblich verändern und anpassen kann. Die genauen Mechanismen sind bislang unbekannt. Im Kontext der vielfältigen BMAT-Funktionen könnte das Glykosaminoglykan Hyaluronsäure (hyaluronic acid, HA) eine Rolle spielen, welches eine Vielzahl an Funktionen in Zell-Zell Kontakten einnimmt. In diversen Studien wird HA als funktional relevantes Molekül in der extrazellulären Matrix sowohl im braunen als auch im weißen Fettgewebe bei der Regulation des Stoffwechsels und inflammatorischer Kaskaden beschrieben. Zurzeit ist unbekannt, ob eine HA-Matrix auch im BMAT vorliegt. Die genauen Funktionen und Mechanismen von HA im BMAT sind daher Gegenstand intensiver Forschung. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Etablierung eines in vitro-Modells zur Differenzierung und Kultivierung isolierter muriner Knochenmarkadipozyten (bone marrow adipocytes, BMAds), um die Präsenz und Funktion einer HA-Matrix in diesen Zellen zu untersuchen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Präadipozyten im frühen Differenzierungsprozess HA sekretierten. Für die Expressionsanalyse relevanter HA-Synthasen wurde eine quantitative Polymerasekettenreaktion im Verlauf der Differenzierung von BMAds durchgeführt. Die Daten zeigten, dass das Gen Has2 als die dominante Isoform der HA-Synthasen in BMAds exprimiert wurde. Die Genexpression der murinen HA-Rezeptoren Cd44 (cluster of differentiation 44) und Hmmr (Hyalur- onan-mediated motility receptor gene) wurde während der adipogenen Differen- zierung herunterreguliert. Zudem wurde der Einfluss einer HA-Inhibition durch das Pharmakon 4-Methylumbelliferon (4-MU) auf die Differenzierung von BMAds analysiert. Die Hemmung der HA-Synthese mittels 4-MU führte zu einer verringerten Bildung von BMAds.
Zusammenfassend belegt die vorliegende Forschungsarbeit das Vorhandensein einer HA-reichen Matrix in BMAds, deren Modulation während der Zellreifung und -differenzierung neue therapeutische Zielstrukturen im Knochenmarkfettgewebe aufzeigt.In the human organism, various types of adipose tissue exist, with white and brown adipose tissue being the most common groups. A new and previously underresearched adipose tissue depot is bone marrow adipose tissue (BMAT), which constitutes a significant portion of the human bone marrow as the site of hematopoiesis. BMAT functions not only as an energy storage but also as an independent dynamic tissue with secretory properties, releasing a range of bioactive mediators including specific adipokines and cytokines. Besides its local effects on bone metabolism, hematopoiesis, and inflammatory responses, this versatile tissue is increasingly gaining research interest due to its potential systemic effects on energy homeostasis. It has been described that BMAT can significantly change and adapt its size and composition as a pathological response to metabolic processes such as type 2 diabetes mellitus and anorexia nervosa. The exact mechanisms are still unknown. In the context of the diverse functions of BMAT, the glycosaminoglycan hyaluronic acid (HA) might play a role, as it is involved in glucose metabolism and performs various functions in cell-cell interactions. Numerous studies describe HA as a functionally relevant molecule in the extracellular matrix of both brown and white adipose tissue, regulating metabolism and inflammatory cascades. It is currently unknown whether an HA matrix also exists in BMAT. Therefore, the precise functions and mechanisms of HA in BMAT are the subject of intensive research. The present study aimed to establish an in vitro model for the differentiation and cultivation of isolated murine bone marrow adipocytes (BMAds) to investigate the presence and function of an HA matrix in these cells. It was demonstrated that preadipocytes secreted HA in the early differentiation process. For the expression analysis of relevant HA synthases (HAS), quantitative polymerase chain reaction was performed during the differentiation of BMAds. The results show that Has2 is expressed as the dominant isoform of HA synthases in BMAT. The gene expression of the murine HA receptors Cd44 (cluster of differentiation 44) and Hmmr (hyaluronan-mediated motility receptor gene) was downregulated during adipogenic differentiation. Additionally, the impact of HA inhibition by the drug 4-Methylumbelliferone (4-MU) on the differentiation of BMAds was analyzed. Inhibition of HA synthesis using 4-MU resulted in reduced formation of bone marrow adipocytes. In summary, this research highlights the presence of an HA-rich matrix in BMAds and its modulation during cell maturation and differentiation, thereby revealing new therapeutic targets in bone marrow adipose tissue. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 17.02.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 17.02.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.07.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.02.2025 |
