Dokument: Effects of nutrition on the expression profile and energy substrate metabolism of diabetes-relevant tissues in a mouse model for skeletal muscle insulin resistance
| Titel: | Effects of nutrition on the expression profile and energy substrate metabolism of diabetes-relevant tissues in a mouse model for skeletal muscle insulin resistance | |||||||
| Weiterer Titel: | Auswirkungen der Ernährung auf das Expressionsprofil und den Energiesubstrat-Stoffwechsel von diabetesrelevanten Geweben in einem Mausmodell für Skelettmuskel-Insulinresistenz | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68444 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250210-080044-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Zadeh, Jasmin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Al-Hasani, Hadi [Gutachter] Grandoch, Maria [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Abstract
The RabGTPase-activating proteins (RabGAPs) TBC1D1 and TBC1D4 are key regulators of energy metabolism in skeletal muscle and adipose tissue. Studies on RabGAP-deficient mice have demonstrated impaired insulin- and contraction-stimulated glucose uptake and increased fatty acid utilization in skeletal muscle, resulting in a shift from glucose to lipids as the main fuel source and promoting metabolic flexibility. A loss-of-function mutation in the TBC1D4 gene has been linked to postprandial hyperglycemia and an elevated risk of type 2 diabetes (T2DM) in a genetically isolated population of Greenlandic Inuits. Over the past few decades, lifestyle changes, such as a reduction in physical activity and the adoption of a Western diet high in carbohydrates and saturated fat, have led to a notable increase in the prevalence of T2DM and cardiovascular disease in these populations. The objective of this project is to investigate the impact of dietary protein or carbohydrate restriction on the expression profile and energy substrate metabolism in diabetes-relevant organs in RabGAP-deficient mice. Two high-fat diets were employed for this purpose: one high in carbohydrates and low in protein (HCLP) and the other low in carbohydrates and high in protein (LCHP). The impact of the dietary regimens on hepatic insulin sensitivity and on the gene expression of various markers of browning and branched-chain amino acid (BCAA) metabolism in adipose tissue was assessed by Western blot analyses and qPCR, respectively. The investigation revealed that a HCLP diet significantly increased the mRNA expression levels of specific Browning markers in subcutaneous white adipose tissue (scWAT) of wildtype (WT) mice, while Tbc1d4-knockout (D4KO) mice showed a reduced gene expression of these markers. In contrast, Tbc1d1-knockout (D1KO) mice demonstrated decreased gene expression levels of browning markers in scWAT when fed a LCHP diet. In liver tissue, the LCHP diet significantly increased cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 (PEPCK1) protein abundance in WT, D1KO, and D1/4KO, but not in D4KO mice. In contrast, the protein abundance of glycogen synthase (GS) was significantly reduced in WT mice on the LCHP diet but remained unaltered in RabGAP-deficient mice. On the HCLP diet, D4KO mice exhibited higher GS protein abundance than D1KO and D1/4KO mice. Furthermore, mitochondrial PEPCK2 protein abundance remained unchanged across diets and genotypes. The results indicate that TBC1D1 and TBC1D4 regulate browning processes in scWAT in a diet-dependent manner. TBC1D4 may enhance mitochondrial activity in scWAT during high-carbohydrate/low-protein feeding, while TBC1D1 may have similar effects during a low-carbohydrate/high-protein diet. Furthermore, the results indicate that Tbc1d4-deficiency suppresses hepatic gluconeogenesis during low-carbohydrate/high-protein feeding and promotes glycogen synthesis in D4KO mice on a high-carbohydrate/low-protein diet. Future studies will aim to elucidate the precise molecular mechanisms underlying these genotype-diet interactions.Zusammenfassung Die RabGTPase-aktivierenden Proteine (RabGAPs) TBC1D1 und TBC1D4 sind wichtige Regulatoren des Energiestoffwechsels in Skelettmuskulatur und Fettgewebe. Studien an RabGAP-defizienten Mäusen zeigen, dass die Insulin- und kontraktionsstimulierte Glukoseaufnahme beeinträchtigt und die Fettsäurenutzung in der Skelettmuskulatur erhöht ist, was zu einer Verschiebung von Glukose zu Lipiden als Hauptenergiequelle führt und die metabolische Flexibilität fördert. Eine Loss-of-function Mutation im TBC1D4-Gen wurde mit postprandialer Hyperglykämie und einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes (T2DM) in einer genetisch isolierten Population grönländischer Inuit assoziiert. In den letzten Jahrzehnten haben Lebensstiländerungen, wie reduzierte körperliche Aktivität und eine westliche Ernährung, die Prävalenz von T2DM und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in diesen Populationen erhöht. Ziel dieses Projekts ist es, die Auswirkungen einer Protein- oder Kohlenhydratrestriktion auf das Expressionsprofil und den Energiesubstratstoffwechsel in diabetesrelevanten Organen bei RabGAP-defizienten Mäusen zu untersuchen. Dazu wurden zwei fettreiche Diäten eingesetzt: eine kohlenhydratreiche und proteinarme (HCLP) sowie eine kohlenhydratarme und proteinreiche (LCHP) Diät. Der Einfluss der Diäten auf die hepatische Insulinsensitivität und die Genexpression verschiedener Marker des Brownings und des verzweigtkettigen Aminosäurestoffwechsels im subkutanen weißen Fettgewebe (subcutaneous white adipose tissue, scWAT) wurden mittels Western Blot-Analysen und qPCR untersucht. Die HCLP-Diät erhöhte die mRNA-Expressionswerte spezifischer Browning-Marker im scWAT von Wildtyp (WT)-Mäusen signifikant, während Tbc1d4-Knockout (D4KO)-Mäuse eine reduzierte Genexpression dieser Marker aufwiesen. Im Gegensatz dazu zeigten Tbc1d1-Knockout (D1KO)-Mäuse bei einer LCHP-Diät verringerte Genexpressionsspiegel von Browning-Markern im scWAT. Im Lebergewebe erhöhte die LCHP-Diät die Proteinmenge der cytosolischen Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase 1 (PEPCK1) signifikant bei WT-, D1KO- und D1/4KO-, nicht aber bei D4KO-Mäusen. Die Proteinabundanz der Glykogensynthase (GS) war bei WT-Mäusen unter der LCHP-Diät signifikant reduziert, blieb aber bei RabGAP-defizienten Mäusen unverändert. Unter der HCLP-Diät wiesen D4KO-Mäuse eine höhere GS-Proteinmenge auf als D1KO- und D1/4KO-Mäuse. Die Proteinmenge der mitochondrialen PEPCK2 blieb über Diäten und Genotypen hinweg unverändert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass TBC1D1 und TBC1D4 Browning-Prozesse im scWAT in Abhängigkeit von der Ernährung regulieren. TBC1D4 könnte die mitochondriale Aktivität im scWAT bei einer kohlenhydratreichen/proteinreduzierten Ernährung erhöhen, während TBC1D1 ähnliche Effekte bei einer kohlenhydratarmen/proteinreichen Diät haben könnte. Außerdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine Tbc1d4-Defizienz die hepatische Gluconeogenese bei einer kohlenhydratarmen/proteinreichen Ernährung unterdrückt und die Glykogensynthese bei einer kohlenhydratreichen/proteinarmen Diät fördert. Zukünftige Studien werden darauf abzielen, die genauen molekularen Mechanismen dieser Genotyp-Diät-Interaktionen aufzuklären. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.02.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.02.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 05.07.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.02.2025 |
