Dokument: Biaryl-based natural products as structural motif for pharmaceutically relevant compounds
| Titel: | Biaryl-based natural products as structural motif for pharmaceutically relevant compounds | |||||||
| Weiterer Titel: | Biaryl-basierte Naturstoffe als Strukturmotiv für pharmazeutisch relevante Verbindungen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68265 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250129-103743-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Klischan, Moritz Kornelius Theodor [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Pietruszka, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Müller, Thomas J.J. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Biaryl, Biflavone, Naturstoffsynthese, natural product synthesis, biologische Aktivität, biological activity, Toxoplasmose, Toxoplasmosis, Anti-Krebs, anti-cancer, Palladium Katalyse, palladium catalysis, Diaryliodonium-Salz, diaryliodonium salt, Catellani, DFT | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Biaryls are important structural motifs for both pharmaceutically relevant compounds as well as ligands, and catalysts in chemical transformations. With the aim of contributing to the everexpanding
methodology towards biaryls, different synthesis strategies were devised and implemented to obtain synthetically relevant biaryls. Moreover, stereoselective palladium catalyzed transformations were investigated for the synthesis of bicyclic compounds. 8,8′′-Biflavones, a class of biaryl-based natural products, were investigated for their bioactivity against various human pathogens. A synthesis route for the construction of highly functionalized racemic biaryl building blocks in three steps was established in a scalable fashion. Enabled by this method, the first extensive library of 8,8′′-biflavone analogues was synthesized. This dedicated library was then evaluated regarding its pharmaceutical potential in cooperation with M.Sc. Lena Berning and M.Sc. Flaminia Mazzone (Heinrich Heine University Düsseldorf). In addition to promising results for these biflavones, bichalcones obtained as key intermediates were identified as novel drug scaffolds. Based on these first hits, further amino-8,8′′-biflavones including the first non-C2-symmetrical 8,8′′-biflavone were synthesized. In cooperation with M.Sc. Céline David (Heinrich Heine University Düsseldorf) the structure activity relationship was probed, and bioactivities obtained. Next a strategy involving cyclic diaryliodonium salts towards an enantiopure building block was implemented. Extensive investigations were undertaken, and ultimately a scalable protocol successfully established. These prochiral building blocks were then applied to construct enantiopure dimeric flavonoids and thus the usefulness of the established Methodology shown. In addition to these investigations, palladium-catalyzed methods were investigated to overcome advanced synthetic challenges. For one, the Catellani reaction was used to obtain biaryls inaccessible by state-of-the-art methods. Factors critical for this transformation were identified, and a protocol for the synthesis of tri-ortho-substituted biaryls established. Moreover, first investigations into stereodynamic biaryl-based palladacycles were conducted. The proposed stereodynamics of these palladium complexes were supported by preliminary computational calculations (DFT). Finally, in collaboration with the working group of Prof. Mark Lautens (University of Toronto), the use of chiral oxabicycles as acetylene analogues was thoroughly investigated. A mechanism to explain the observed stereoselectivity of the reaction was proposed and supported by experimental findings. Finally, DFT calculations were conducted to rationalize the observed selectivities.Biaryle sind wichtige Strukturmotive für sowohl Pharmazeutika als auch Liganden und Katalysatoren in chemischen Transformationen. Verschiedene Synthesestrategien wurden untersucht und implementiert, mit dem Ziel, zu dem Repertoire der Biarylsynthesen beizutragen. Weiterhin wurden stereoselektive, Palladiumkatalysierte Transformationen zur Synthese von bicyclischen Systemen mit Hilfe von chiralen Auxiliaren untersucht. Die Bioaktivtäten von 8,8′′-Biflavonen wurden gegen verschiedene Humanpathogene untersucht. Eine skalierbare Syntheseroute zur Konstruktion hochfunktionalisierter racemischer Biaryl-Bausteine über drei Schritte konnte etabliert werden. So konnte die erste umfassende 8,8′′-Biflavon-Bibliothek synthetisiert werden. Das pharmakologische Potenzial dieser Bibliothek wurde durch die Kooperationspartnerinnen M.Sc. Lena Berning und M.Sc. Flaminia Mazzone (HHU Düsseldorf) evaluiert. Zusätzlich zu Biflavonen wurden bioaktive Bichalkone als neuartige Leitstrukturen für weitere biologische Untersuchungen identifiziert. Basierend auf diesen ersten Untersuchungen wurden weitere Amino-8,8′′-biflavone, inklusive des ersten nicht-C2-symmetrischen 8,8′′-Biflavons, synthetisiert. In Kooperation mit M.Sc. Céline David (HHU Düsseldorf) wurde die Struktur-Aktivitätsbeziehung dieser Verbindungen untersucht. Daraufhin wurde eine Synthesestrategie implementiert, bei der prochirale cyclische Diaryliodonium-Salze verwendet wurden, um enantiomerenreine Bausteine zu synthetisieren. Schlussendlich konnte ein skalierbares Syntheseprotokoll etabliert wurde. Basierend auf diesen Ergebnissen konnten enatiomerenreine, dimere Flavonoide hergestellt werden. Zusätzlich zu diesen Untersuchungen wurden palladiumkatalysierte Strategien angewandt, um moderne synthetische Problemstellungen zu adressieren. So wurde die Catellani-Reaktion zur Synthese von ansonsten unzugänglichen Biarylen untersucht. Für diese Reaktion kritische Faktoren wurden identifiziert und ein Protokoll für die Synthese von tri-ortho-substituierten Biarylen etabliert. Weiterhin wurden Untersuchungen zu stereodynamischen biarylischen Palladacyclen unternommen und Ergebnisse durch in silico Studien (DFT) unterstützt. Schlussendlich konnte die erhaltene Expertise genutzt werden um in einer Kollaboration mit der Arbeitsgruppe von Prof. Mark Lautens (University of Toronto), eine neuartige, palladiumkatalysierte Methode zu etablieren. Ein Reaktionsmechanismus, der die Stereoselektivität erklären kann, wurde vorgeschlagen und mit experimentellen Funden belegt. Ferner wurden DFT-Berechnungen durchgeführt, um die beobachteten Selektivitäten zu erklären. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Bioorganische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.01.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.01.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 03.04.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 27.09.2024 |
