Dokument: Das Hepatitis C Virus reprogrammiert die Wirtszellenantwort auf inflammatorische Mediatoren durch Repression von endogenen Repressoren der NF-κB-Signalübertragung und Hochregulierung von Komponenten des AP-1 Komplexes
| Titel: | Das Hepatitis C Virus reprogrammiert die Wirtszellenantwort auf inflammatorische Mediatoren durch Repression von endogenen Repressoren der NF-κB-Signalübertragung und Hochregulierung von Komponenten des AP-1 Komplexes | |||||||
| Weiterer Titel: | Hepatitis C virus reprograms the host cell response to inflammatory mediators by repressing endogenous repressors of NF-κB signaling and upregulating components of the AP-1 complex | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68112 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260210-091620-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Hustedt, Tobias [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Bode, Johannes G. [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Bis zu 70 % der mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infizierten Personen entwickeln eine persistierende Infektion, die in den meisten Fällen jahrzehntelang asymptomatisch verläuft, bis die Krankheit symptomatisch wird. Dies deutet darauf hin, dass sich Mechanismen entwickelt haben, die dem Virus eine geringe Immunogenität verleihen und es ihm ermöglichen, in der Wirtszelle zu replizieren, ohne deren Lebensfähigkeit zu stark zu beeinträchtigen. Dies wird zum Teil durch eine weitreichende Interferenz von HCV mit der intra- und interzellulären Signaltransduktion der Wirtszelle erreicht. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe haben belegt, dass HCV in diesem Zusammenhang auch die basale sowie die durch Zytokine und Wachstumsfaktoren induzierbare Expression von Liganden des CXCR2-Rezeptors wie CXCL8 signifikant verändert. Darauf aufbauend war es Ziel der Arbeit, insbesondere am Beispiel des CXCL8 Gens die Mechanismen weiter zu untersuchen, über die HCV die basale sowie die induzierbare Expression desselben beeinflusst. Darüber hinaus sollten die Veränderungen der Serumkonzentrationen ausgewählter Zytokine und Wachstumsfaktoren im Verlauf einer chronischen HCV-Infektion weiter analysiert werden. Die Ergebnisse der in dieser Arbeit zusammengefassten Untersuchungen legen nahe, dass Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant erhöhte Serumspiegel von IL-1β, CXCL8, EGF, TNF-α, VEGF-A, NRG1 und AREG aufweisen. Interessanterweise sanken nach erfolgreicher Behandlung nur die Serumspiegel von IL-1β, EGF, TNF-α und NRG1, während die Konzentrationen von CXCL8, VEGF-A und AREG trotz erfolgreicher Viruselimination auch im Langzeitverlauf erhöht blieben. Basierend auf einer in silico-Analyse der 5' regulatorischen Region des CXCL8-Promotors konnten neben NF-κB acht weitere Transkriptionsfaktoren identifiziert werden, deren Expression durch HCV moduliert wird, wobei die Expression der Transkriptionsfaktoren c-Fos, c-Jun, Fra1, IRF1 und ATF3 in Gegenwart von HCV signifikant zunahm, während die Expression von c-Myb, NKRF und Oct1 signifikant abnahm. Weitere Analysen unter Verwendung von Inhibitoren und selektivem Knockdown der Genexpression durch spezifische siRNA belegen, dass HCV sowohl die basale als auch die IL-1β- und EGF-induzierbare Expression von CXCL8 über die Herabregulation der Transkriptionsfaktoren NKRF und Oct1, die verstärkte Expression der beiden Komponenten des AP-1 Komplexes, c-Fos und c-Jun, und die verstärkte Aktivierung von NF-κB beeinflusst. Die Ergebnisse von RNA-Seq-Analysen legen ferner nahe, dass HCV neben CXCR2 Liganden in der Wirtszelle die Expression einer Reihe weiterer Zielgene beeinflusst, die durch die Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1 reguliert werden.
Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass HCV die CXCL8-vermittelte interzelluläre Kommunikation reprogrammiert und dass in diesem Zusammenhang die Beeinflussung der NF-κB- und AP-1-vermittelten intrazellulären Signaltransduktion sowie endogene Regulatoren wie Oct1 und NKRF von Bedeutung sind.Up to 70 % of people infected with the hepatitis C virus (HCV) develop persistent infection, in most cases remaining asymptomatic for decades until the development of overt disease. This suggests that mechanisms have evolved that confer low immunogenicity on the virus and allow it to replicate in the host cell without compromising its viability. This is achieved in part by extensive interference of HCV with intra- and intercellular signaling in the host cell. Preliminary work by the research group has shown that HCV also significantly alters the basal expression of CXCR2 receptor ligands such as CXCL8, as well as the expression of these ligands induced by cytokines and growth factors. The aim of this study was to further investigate the mechanisms by which HCV affects the basal and inducible expression of CXCL8. In addition, the changes in serum concentrations of selected cytokines and growth factors during chronic HCV infection were further analyzed. The results of the studies summarized in this paper suggest that patients with chronic HCV infection have significantly higher serum levels of IL-1β, CXCL8, EGF, TNF-α, VEGF-A, NRG1, and AREG than healthy controls. Interestingly, only the serum levels of IL-1β, EGF, TNF-α, and NRG1 decreased after successful treatment, whereas the levels of CXCL8, VEGF-A, and AREG remained elevated in the long term despite successful virus elimination. Based on an in silico analysis of the 5' regulatory region of the CXCL8 promoter, eight transcription factors were identified in addition to NF-κB whose expression is modulated by HCV. c-Fos, c-Jun, Fra1, IRF1, and ATF3 were significantly upregulated in the presence of HCV, whereas c-Myb, NKRF, and Oct1 were significantly downregulated. Further analyses using inhibitors and selective knockdown of gene expression by specific siRNA indicate that HCV affects both basal and IL-1β- and EGF-inducible expression of CXCL8 by downregulating the transcription factors NKRF and Oct1, increasing the expression of the two components of the AP-1 complex, c-Fos and c-Jun, and increasing the activation of NF-κB. The results of RNA-seq analyses also suggest that, in addition to CXCR2 ligands in the host cell, HCV affects the expression of several other target genes regulated by the transcription factors NF-κB and AP-1. In conclusion, these data suggest that HCV reprograms CXCL8-mediated intercellular communication and that the influence of NF-κB- and AP-1 mediated intracellular signaling, as well as endogenous regulators such as Oct1 and NKRF, are important in this context | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.02.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.02.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.06.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.12.2024 |
