Dokument: Die Relevanz der Hyaluronsäure-reichen extrazellulären Matrix im Mausmodell des abdominalen Aortenaneurysmas
| Titel: | Die Relevanz der Hyaluronsäure-reichen extrazellulären Matrix im Mausmodell des abdominalen Aortenaneurysmas | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68107 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250120-154315-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Brack, Fedor [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Aortenerkrankungen wie das abdominale Aortenaneurysma (AAA) gehören zu den kardiovaskulären Erkrankungen mit hoher Letalität. Die einzige Behandlungsmöglichkeit für ein AAA ist ein chirurgischer Eingriff, der mit einer Reihe von Komplikationen einhergeht. Da es weder eine symptomatische noch eine kausale und somit zugelassene pharmakologische Therapie zur Verlangsamung oder Linderung eines AAAs gibt, ist die Identifizierung der Pathophysiologie von höchstem Interesse.
Die Hyaluronsäure (HA) ist nicht nur ein essentieller Bestandteil der extrazellulären Matrix der Gefäßwand, sondern zeigt einen direkten Einfluss auf den Phänotyp glatter Muskelzellen (SMC) und ist in der Lage, die Immunantwort zu beeinflussen. Insbesondere wurde der Einfluss von Hyaluronsäuresynthase 3 (HAS3) bei entzündlichen Erkrankungen wie der experimentellen Kolitis, der neointimalen Hyperplasie oder der Arteriogenese gezeigt. Dabei wurden Effekte der HAS3-synthetisierten HA auf SMC oder Endothelzellen identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurden Has3-defiziente Mäuse (Apoe/Has3-DKO) sowie Apoe-KO Mäuse hinsichtlich der Entstehung und Entwicklung eines induzierten AAAs untersucht. Apoe/Has3-DKO Mäuse zeigten eine reduzierte Rate an letalen Aortenrupturen, die mit einer reduzierten Anzahl an Strangbrüchen der elastischen Lamellen einherging. Außerdem war die Anzahl der infiltrierenden myeloiden Immunzellen in der Aorta reduziert, während die Zahl der myeloiden Zellen in der Zirkulation erhöht war. Die Bulk-RNA-Sequenzierung der Aorta beider Genotypen ergab eine verminderte Infiltration von Immunzellen in die Aortenwand. Die EC zeigten im Vergleich der Genotypen keine Unterschiede im Expressionsprofil. Die Ergebnisse des Knochenmarktransfers belegen, dass der Effekt durch die Immunzellen selbst, nicht durch die Stromazellen vermittelt wird. Anschließend ergaben Monozyten aus Apoe/Has3-DKO Mäusen eine reduzierte Expression von proinflammatorischen Zytokinen sowie des HA-Rezeptors Cd44, der sowohl für die Adhäsion und Migration von Immunzellen in der Aorta als auch an der Migration und Proliferation der SMC verantwortlich ist. Zusammenfassend zeigt die Arbeit eine Schlüsselrolle der Has3-Defizienz für eine reduzierte Immunzellinfiltration in die Aorta und nachfolgend für ein erniedrigtes Rupturrisiko von Aortenaneurysmen. Die hier erhaltenen murinen Ergebnisse müssen noch an humanen Proben bestätigt werden, um den vielversprechenden Ansatz der pharmakologischen Hemmung von HAS3 zur Behandlung eines AAAs weiter zu verfolgen.Aortic disease, such as abdominal aortic aneurysm (AAA), is one of the most lethal cardiovascular diseases. The only treatment option for AAA is surgical repair, which is associated with a number of complications. There is neither a symptomatic nor a causal (and therefore approved) pharmacological therapy to slow down or alleviate AAAs. Therefore, the identification of new approaches is of great interest. Hyaluronan (HA) is not only a filler of the extracellular matrix but also exerts a direct influence on the phenotype of smooth muscle cells (SMCs) and is able to modulate the immune response. In particular, the influence of hyaluronan synthase 3 (HAS3) has been demonstrated in inflammatory diseases such as experimental colitis ulcerosa, neointimal hyperplasia or arteriogenesis. The effect of HAS3 on SMCs or endothelial cells (ECs) was determined. In the present work, Apoe/Has3-double deficient mice (Apoe/Has3-DKO) as well as Apoe-KO were examined for the onset and development of induced AAA. Apoe/Has3-DKO mice showed a reduced rate of lethal aortic rupture, which was associated with a reduced number elastic lamellae disruption. Furthermore, the number of myeloid immune cells in the aorta was reduced, whereas the number of myeloid cells in the circulation was increased. Bulk-RNA sequencing of aorta from both genotypes revealed a reduction in immune cells infiltration into the aortic wall. Gene expression in the EC were unaltered in both genotypes. Finally, the results of the bone marrow transfer show that the effect is mediated by the immune cells themselves, not by the stromal cells. Subsequently, monocytes from Apoe/Has3-DKO mice showed reduced expression of proinflammatory cytokines and the HA receptor Cd44, which is responsible for the adhesion and migration of immune cells in the aorta as well as the migration and proliferation of SMCs. In conclusion, this study demonstrates a key role for Has3 deficiency in reducing aortic immune cell accumulation and subsequently in reducing the risk of aortic aneurysm rupture. The murine results obtained here still need to be confirmed in human samples to further pursue the promising approach of pharmacological inhibition of HAS3 for the treatment of AAA. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.01.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.01.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 28.08.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 17.12.2024 |
