Dokument: Continuous twin-screw granulation with vibrated fluidised-bed drying

Titel:	Continuous twin-screw granulation with vibrated fluidised-bed drying
Weiterer Titel:	Kontinuierliche Doppelschneckengranulation mit Wirbelschichtvibrationstrocknung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68098
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250116-081628-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kiricenko, Katharina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 42,86 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.01.2025 / geändert 12.01.2025
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Common continuous manufacturing setups use twin-screw wet granulation (TSG) and segmented fluidised-bed dryers (FBDs), but challenges like limited drying capacity and variability in air temperature can lead to inconsistent moisture content and granule breakage. An alternative drying technique using vibrated fluidised bed dryer (VFBD) after wet granulation, as implemented in the QbCon®-System, improves heat and mass transfer and allows easier adjustment of residence time. This thesis explored the application of TSG and VFBD in the QbCon® 1 through three studies, along with a fourth on screw configuration impact. First, the drying behaviour of granules was studied using two different formulations: one with mannitol and another with alpha-lactose and microcrystalline cellulose (MCC). Due to MCCs water absorption capacity, lactose-MCC granules showed higher loss-on-drying (LOD) under constant drying conditions thus requiring increased drying capacity. Changes in temperature along the drying chamber showed that lactose-MCC granules did not reach the second drying stage and the critical moisture content, as indicated by the absence of a temperature increase in the granules which corresponded to high LOD values. LOD is reduced with higher drying temperatures or air flow and decreased vibration acceleration. Decrease in vibration acceleration and air flow led to longer residence time. The drying parameters including the vibration showed no effect on granule size. Stepwise deviation of mass and energy balances provided insights into heat loss and mass flow in the empty state and during drying of granules by using logged sensor data. This approach presents an alternative to NIR spectroscopy and microwave resonance technology for real-time LOD monitoring as a potential PAT tool. Building on these results, the combination of mass balance together with NIR spectroscopy was demonstrated as an orthogonal PAT system. Both methods, mass balances and NIR spectroscopy, independently predicted the LOD thus providing accurate LOD values. If a sensor problem occurs with the NIR spectroscopy, the mass balance can still provide LOD values. Furthermore, in the case of deviations between the two PAT methods, the cause can be investigated, such as a sensor issue with the NIR spectroscopy. However, moisture and temperature sensors used in the mass balance can also be faulty. The correlation between both measurements was observed up to a LOD of 16 % using different drying conditions and formulations. Additionally, a statistical model was developed to predict the LOD based on the set process parameter such as the L/S ratio and powder feed rate in granulation and drying temperature, air flow and vibration acceleration in drying. The model was developed and verified with additional experiments beside the design of experiment. A benefit of the developed is its ability to predict one of the five process parameters to target a defined LOD value. The investigation of screw configurations for hydrophilic and hydrophobic formulations showed minimal impact from variations in the kneading zone (number of kneading elements, thickness or offset angle). The L/S ratio was the most influential factor affecting granule friability and size. Using more kneading elements, larger offset angle or thickness led to longer residence time. Including tooth-mixing elements at the end of a screw configuration led to a high fraction of oversized granules. For hydrophobic ibuprofen formulations, at least one kneading zone was necessary to produce granules with sufficient strength with fewer fines thus improving tablet strength. This study assumed that the influence of screw configuration may depend on the formulation and requires further investigation. Overall, the findings indicate that TSG followed by a VFBD is a promising approach for continuous manufacturing. In der kontinuierlichen Produktion werden üblicherweise Doppelschnecken-Nassgranulation (twin-screw wet granulation, TSG) und segmentierte Wirbelschichttrockner (fluidised-bed dryers, FBDs) eingesetzt. Herausforderungen wie eine begrenzte Trocknungskapazität und Schwankungen der Lufttemperatur können jedoch zu einem ungleichmäßigen Feuchtigkeitsgehalt und zu Granulatbruch führen. Eine alternative Trocknungsmethode, die im QbCon®-System implementiert ist und auf einem Wirbelschichtvibrationstrockner (vibrated fluidised bed dryer, VFBD) nach der Nassgranulation basiert, verbessert den Wärme- und Stoffübergang und ermöglicht eine einfachere Anpassung der Verweilzeit. Diese Arbeit untersuchte die Verwendung von TSG und VFBD im QbCon® 1 anhand von drei Studien sowie einer vierten Untersuchung zum Einfluss der Schneckenkonfiguration. Zunächst wurde das Trocknungsverhalten von Granulaten mit zwei unterschiedlichen Formulierungen analysiert: einer auf Basis von Mannitol und einer Kombination aus Alpha-Lactose und mikrokristalliner Cellulose (MCC). Aufgrund der Wasseraufnahmefähigkeit von MCC zeigten die Lactose-MCC-Granulate unter konstanten Trocknungsbedingungen einen höheren Trocknungsverlust (Loss on Drying, LOD) und erforderten daher eine größere Trocknungskapazität. Temperaturverläufe entlang der Trocknungskammer zeigten, dass die Lactose-MCC-Granulate nicht die zweite Trocknungsstufe und den kritischen Feuchtigkeitsgehalt erreichten, was durch das Ausbleiben eines Temperaturanstiegs innerhalb der Granulate signalisiert wurde, der mit hohen LOD-Werten korrespondierte. Der LOD-Wert ließ sich durch höhere Trocknungstemperaturen, eine stärkere Luftströmung oder eine reduzierte Vibrationsbeschleunigung verringern. Eine Abnahme der Vibrationsbeschleunigung und der Luftströmung führte zudem zu einer Verlängerung der Verweilzeit. Die Trocknungsparameter, einschließlich der Vibration, hatten keinen Einfluss auf die Granulatgröße. Durch eine schrittweise Herleitung von Massen- und Energiebilanzen wurden Erkenntnisse zu Wärmeverlusten und Massenflüssen im leeren Zustand sowie während der Trocknung von Granulaten mithilfe aufgezeichneter Sensordaten gewonnen. Dieser Ansatz bietet eine Alternative zur NIR-Spektroskopie und Mikrowellenresonanztechnologie für die Echtzeitüberwachung des LOD-Werts als potenzielles Prozessanalytik-Technologie-(PAT) Instrument. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde die Kombination von Massenbilanz und NIR-Spektroskopie als orthogonales PAT-System demonstriert. Beide Methoden lieferten unabhängig voneinander genaue LOD-Vorhersagen. Bei einem Ausfall des NIR-Spektroskopiesensors kann die Massenbilanz weiterhin zuverlässige LOD-Werte liefern. Im Fall von Abweichungen zwischen den beiden Methoden kann die Ursache, beispielsweise ein Sensorproblem bei der NIR-Spektroskopie, identifiziert werden. Allerdings können auch Feuchtigkeits- und Temperatursensoren der Massenbilanz fehlerhaft sein. Eine Korrelation zwischen beiden Messmethoden wurde bis zu einem LOD-Wert von 16 % unter verschiedenen Trocknungsbedingungen und Formulierungen festgestellt. Zusätzlich wurde ein statistisches Modell entwickelt, um den LOD-Wert basierend auf den eingestellten Prozessparametern vorherzusagen. Zu diesen Parametern zählen das L/S-Verhältnis und die Pulverzufuhr bei der Granulation sowie die Trocknungstemperatur, die Luftströmung und die Vibrationsbeschleunigung beim Trocknen. Das Modell wurde durch zusätzliche Experimente außerhalb des Versuchsplans entwickelt und verifiziert. Ein Vorteil des entwickelten Modells ist die Fähigkeit, einen der fünf Prozessparameter so vorherzusagen, dass ein definierter LOD-Wert erreicht wird. Die Untersuchung verschiedener Schneckenkonfigurationen für hydrophile und hydrophobe Formulierungen zeigte, dass Variationen in der Knetzone (z. B. Anzahl der Knetelemente, Breite oder Versatzwinkel) nur einen geringen Einfluss hatten. Das L/S-Verhältnis erwies sich als der bedeutendste Faktor, der die Bruchfestigkeit und die Größe der Granulate beeinflusste. Die Verwendung von mehr Knetelementen, größeren Versatzwinkeln oder breiteren Knetelementen verlängerte die Verweilzeit. Das Hinzufügen von Zahnmischelementen am Ende einer Schneckenkonfiguration führte hingegen zu einem hohen Anteil an übergroßen Granulaten. Für hydrophobe Ibuprofen-Formulierungen war mindestens eine Knetzone erforderlich, um Granulate mit ausreichender Festigkeit und einem geringeren Feinanteil herzustellen, was die Tablettenfestigkeit verbesserte. Die Studie legt nahe, dass der Einfluss der Schneckenkonfiguration von der spezifischen Formulierung abhängt und weitere Untersuchungen erfordert. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass TSG in Kombination mit einem VFBD einen vielversprechenden Ansatz für die kontinuierliche Produktion darstellt.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	16.01.2025
Dateien geändert am:	16.01.2025
Promotionsantrag am:	09.10.2024
Datum der Promotion:	18.12.2024