Dokument: Identifikation neuer therapeutischer Ansätze für hochmaligne Gliome im Kindes- und Erwachsenenalter
| Titel: | Identifikation neuer therapeutischer Ansätze für hochmaligne Gliome im Kindes- und Erwachsenenalter | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68060 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250210-110557-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Maue, Mara [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Remke, Marc [Gutachter] Prof. Dr. Reifenberger, Guido [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Glioblastom stellt den häufigsten primären malignen Hirntumor im Erwachsenenalter dar. Bei Kindern sind bösartige Gliome deutlich seltener als bei Erwachsenen, weisen aber auch in dieser Altersgruppe meist eine äußerst schlechte Prognose mit einem Fünfjahresüberleben von unter 5% auf. Das multimodale Behandlungskonzept maligner Gliome umfasst eine möglichst vollständige chirurgische Resektion des Tumors mit nachfolgender kombinierter Chemo- und Radiotherapie. Diese Therapiekombination stellt eine erhebliche Belastung dar, welche durch eine zielgerichtete Behandlung unter Einbeziehung typischer genetisch bedingter Vulnerabilitäten reduziert werden könnte. Zur Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze wurden im Rahmen dieser Arbeit pädiatrische (n = 7) und adulte (n = 18) Zellkulturmodelle hochgradig maligner Gliome in der Hochdurchsatz-Medikamententestung (high-throughput drug screening, HTDS) hinsichtlich des therapeutischen Ansprechmusters verglichen. Dabei wurden 660 entweder experimentelle oder bereits klinisch eingesetzte Wirkstoffe getestet, um eine schnelle Translation in die Therapie zu ermöglichen. Im Rahmen der HTDS konnte für die Inhibitoren Napabucasin und Nedaplatin eine gute Wirkung auf kultivierte Gliomzellen nachgewiesen werden. Napabucasin, ein oral verfügbarer niedermolekularer STAT3- Inhibitor, kann die Zellproliferation von Gliomzellen hemmen und zu deren Apoptose führen. In klinischen Studien erwies Napabucasin sich als nebenwirkungsarm und gut verträglich. Eine synergistische Wirkung mit Temozolomid konnte im Rahmen dieser Arbeit für Gliomzellen nachgewiesen werden. Bei Nedaplatin handelt es sich um ein Cisplatin- Analogon, das in Gliomzellen mit erhöhter Kopienzahl des Cyclin D1-Gens (CCND1) ein Wirkansprechen zeigte. Wirkstoffe wie Napabucasin und Nedaplatin könnten in der Zukunft in Kombination mit der Standardtherapie, nicht nur bei Glioblastomen und pädiatrischen malignen Gliomen, eine bedeutende Rolle spielen. Gerade Malignome mit infauster Prognose und starker Resistenzentwicklung machen synergistisch wirksame Medikamente mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil und entsprechender, bereits bestehender Studienlage, besonders interessant. Mit Hilfe des HTDS ist die Identifizierung solcher Wirkstoffe möglich, so dass die Entwicklung einer personalisierten Medizin für Patienten mit bösartigen Gliomen ermöglicht werden kann.Glioblastoma is the most common primary malignant brain tumor in adults. Malignat gliomas are overall less frequent in children than in adults. However, they also have an extremely poor prognosis with a five-year survival rates of less than 5%. The multimodal treatment concept for glioblastoma and other malignant gliomas includes surgical resection of the tumor followed by combined chemotherapy and radiotherapy. This combination of therapies represents a massive burden, which could be reduced by the development of targeted treatments based on tumor-specific genetic vulnerabilities. To identify novel therapeutic approaches, this work compared drug response patterns in pediatric (n = 7) and adult (n = 18) malignant glioma cell culture models using a high-throughput drug screening (HTDS) approach. This included testing of 660 experimental compounds as well as compounds already in clinical use to enable rapid translation into clinical application. The high-throughput drug screening approach revealed that the pharmacological inhibitors napabucasin and nedaplatin showed the most promising antitumoral effects on cultured glioma cells. Napabucasin, an orally available small molecule STAT3 inhibitor, inhibited cell proliferation and induced apoptosis of glioma cells. In clinical trials, napabucasin was shown to have few side effects and was well-tolerated. The own research experiments demonstrated synergistic effects with temozolomide on cultured gliomas cells. Nedaplatin is a cisplatin analog that showed a specific response in glioma cells with increased copy numbers of the cyclin D1 (CCND1) gene. Drugs including napabucasin and nedaplatin could play future roles as add-ons to standard therapy, not only in the treatment of malignant gliomas. Especially highly drug resistant malignancies with a devastating prognosis require alternative treatment approaches including synergistically effective drugs with a favorable side effect profile established in advanced clinical studies. High-throughput drug screening enables the identification of such drugs and can thereby pave the way towards personalized medicine for adult and pediatric patients with malignant gliomas. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.02.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.02.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 23.08.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 05.11.2024 |
