Dokument: Fetal programming of adipocyte development by exposure to an obesogenic intrauterine milieu
| Titel: | Fetal programming of adipocyte development by exposure to an obesogenic intrauterine milieu | |||||||
| Weiterer Titel: | Fötale Programmierung der Adipozytenentwicklung durch Exposition gegenüber einem adipogenen intrauterinen Milieu | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=68054 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260120-095256-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Schouwink, Marten [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Hadi Al Hasani [Gutachter] Prof. Dr. med. Ensenauer, Regina [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | The escalating prevalence of overweight and obesity, affecting 55% of women and 67% of men, and up to 38% and up to 40% of girls and boys aged 5-19 years in high-income western countries, respectively, underscores a pressing public health concern with profound implications for future generations. Maternal factors such as gestational weight gain, gestational diabetes mellitus, and increased pre-pregnancy weight negatively affect offspring health. Furthermore, previous studies on mouse models of our research group revealed sexspecific impacts of maternal obesity on adipose tissue development, with disturbances, particularly in females. Processes that cause these effects are called fetal programming and
include epigenetic alterations like DNA methylation. This thesis aims to study underlying mechanisms by which the intrauterine obesogenic environment influences offspring adipocyte development focusing on embryonic female adipocytes. Utilizing an NMRI mouse model for maternal obesity in pregnancy established in our group, ex vivo differentiated E13.5 mouse embryonic fibroblasts were analyzed regarding their adipogenic differentiation capacity, transcriptome, proteome, and methylome. Subsequently, candidate genes’ role in adipogenesis was investigated in vitro in the 3T3-L1 preadipocyte cell line using RNA interference-mediated knockdown. Maternal obesity during pregnancy altered female fetal adipocytes' transcriptome, proteome, and methylome, affecting genes and proteins associated with regulating commitment to the adipogenic lineage and lipid metabolism. Transcriptomic analysis revealed a downregulation of several genes including aldehyde dehydrogenase family 1 subfamily A7 (Aldh1a7) in female fetal adipocytes by maternal obesity. Remarkably, analysis of the time course of expression and knockdown experiments during adipogenic differentiation uncovered Aldh1a7 as a novel regulator of adipogenesis and showed its downregulation in female adipose tissue also in adulthood. These findings highlight the early onset of maternal obesity's impact on female offspring adipocyte development, predisposing offspring to adverse fat tissue development, obesity, and long-term adverse health consequences. In this context, the identification of targets such as Aldh1a7 offers avenues for intervention such as nutritional modifications to alleviate the intergenerational transmission of metabolic dysfunction associated with maternal obesity. In conclusion, this thesis supports the development of preventive interventions aimed at improving health development of future generations by further understanding the intricate sex specific molecular mechanisms underlying adipocyte development and dysregulation in the context of maternal obesity.Die rasant zunehmende Prävalenz von Übergewicht und Adipositas, von der 55% der Frauen und 67% der Männer sowie bis zu 38% beziehungsweise 40% der Mädchen und Jungen im Alter von 5-19 Jahren in westlichen Ländern mit hohem Einkommen betroffen sind, unterstreicht ein dringendes Problem für die öffentliche Gesundheit mit weitreichenden Folgen für künftige Generationen. Mütterliche Faktoren wie Gewichtszunahme während der Schwangerschaft, Schwangerschaftsdiabetes und ein erhöhtes Gewicht vor der Schwangerschaft wirken sich nachteilig auf die Gesundheit der Kinder aus. Darüber hinaus ergaben frühere Studien an Mausmodellen aus unserer Arbeitsgruppe geschlechtsspezifische Auswirkungen der mütterlichen Adipositas auf die Entwicklung des Fettgewebes insbesondere in weiblichen Nachkommen. Die Prozesse, die diese Auswirkungen verursachen, werden als fetale Programmierung bezeichnet und umfassen unter anderem epigenetische Veränderungen wie die DNA-Methylierung. Ziel dieser Arbeit ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen zu untersuchen, durch die eine intrauterine adipogene Umgebung die Adipozytenentwicklung der Nachkommen beeinflusst. Dabei liegt der Schwerpunkt auf embryonalen weiblichen Adipozyten. Unter Verwendung eines in unserer Arbeitsgruppe etablierten NMRI-Mausmodells für mütterliche Adipositas während der Schwangerschaft wurden ex vivo differenzierte E13.5 embryonale Fibroblasten der Maus bezüglich ihrer adipogenen Differenzierungskapazität und ihres Transkriptoms, Proteoms und Methyloms analysiert. Anschließend wurde die Rolle der Kandidatengene bei der Adipogenese weitergehend untersuchen, indem in vitro RNA Interferenz vermittelte Knockdown-Experimente in der 3T3-L1 Präadipozyten-Zelllinie durchgeführt wurden. Mütterliche Adipositas während der Schwangerschaft veränderte das Transkriptom, das Proteom und das Methylom der fötalen weiblichen Adipozyten der Nachkommen, wobei insbesondere Gene und Proteine betroffen sind, die mit der Regulierung der Commitment-Phase der Adipogenese und dem Fettstoffwechsels in Verbindung stehen. Transkriptomische Analysen ergaben neben der Dysregulation anderer Gene eine Herunterregulation der Aldehyd-Dehydrogenase-Familie 1 Unterfamilie A7 (Aldh1a7) durch mütterliche Adipositas in weiblichen fötalen Adipozyten. Die Untersuchungen zur mRNA Expression und Knockdown-Experimente während der Adipogenese enthüllten Aldh1a7 als neuartigen Regulator der Adipogenese und zeigten, dass er auch im adulten weiblichen Fettgewebe herabreguliert ist. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass sich die mütterliche Adipositas schon früh auf die Entwicklung der Adipozyten der weiblichen Nachkommen auswirkt und diese zu einer ungünstigen Entwicklung des Fettgewebes führt, und für Fettleibigkeit prädisponiert, was sich langfristig negativ auf die Gesundheit auswirkt. In diesem Zusammenhang bietet die Identifizierung von Zielgenen wie Aldh1a7 Möglichkeiten zur präventiven Intervention zumBeispiel mittels nutritiver Modifikationen, um die intergenerationale Weitergabe von Stoffwechselstörungen im Zusammenhang mit mütterlicher Fettleibigkeit zu verringern. Insgesamt tragen die Ergebnisse dieser Arbeit dazu bei, das Design präventiver Strategien zur Verbesserung der gesundheitlichen Entwicklung künftiger Generationen zu unterstützen, indem die komplexen geschlechtsspezifischen molekularen Mechanismen, die der Entwicklung und Dysregulation von Adipozyten im Zusammenhang mit mütterlicher Adipositas zugrunde liegen, weiter aufgeklärt werden. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.01.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.01.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 26.06.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 16.12.2024 |
