Dokument: Medikamenten-Repurposing deckt neue Rolle von 5-Nonyloxytryptamin bei der Verstärkung von Immuntherapien auf und enthüllt die Ferroptose-induzierenden Funktionen von Volasertib bei B-ALL

Titel:	Medikamenten-Repurposing deckt neue Rolle von 5-Nonyloxytryptamin bei der Verstärkung von Immuntherapien auf und enthüllt die Ferroptose-induzierenden Funktionen von Volasertib bei B-ALL
Weiterer Titel:	Firing up the tumor: drug repurposing uncovers novel role of 5-Nonyloxytryptamine in boosting immunotherapies and uncovering ferroptosis inducing functions of volasertib in B-ALL
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67983
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20241218-153437-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Stachura, Pawel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,32 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.12.2024 / geändert 18.12.2024
Beitragende:	Lang, Philipp [Gutachter] Univ. Prof. Dr. med Arndt Borkhardt [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass Krebs durch ein Zusammenspiel maligner Zellen und deren Interaktion mit den umliegenden Stromazellen und infiltrierenden Immunzellen entsteht. Das Fortschreiten der Erkrankung wird durch ein immunsuppressives Tumormikromilieu (TME) begünstigt, welches eine Immunevasion des Tumors ermöglicht. "Heiße" Tumore, die durch eine hohe Immunzellinfiltration gekennzeichnet sind, zeigen bei der Behandlung mit Immuntherapien eine bessere Prognose im Vergleich zu "kalten" Tumoren, die eine minimale Immunzellinfiltration und/oder erschöpfte/dysfunktionale T-Zellen aufweisen. Die Tumorinfiltration kann durch Modulation des TME erhöht werden. Dies kann über eine Steigerung der Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung durch Manipulation von Immuncheckpoints, Zytokinproduktion und immunogenen Zelltod erreicht werden. Diese Doktorarbeit befasst sich mit der Biologie und den Fortschritten, die in den letzten Jahren zum Verständnis und der Aktivierung dysfunktionaler T-Zellen in der Krebsbehandlung beigetragen haben. Eine Vielzahl von Substanzen, unter anderem Chemotherapeutika, besitzen immunmodulatorische Effekte. Dies macht eine Neubewertung ihres Potenzials in Kombinationstherapien zur Verbesserung der Anti-Tumor-Immunität und der Tumorinfiltration erforderlich. In dieser Dissertation wurden die immunmodulatorischen Effekte von 5-Nonyloxytryptamin (5-NL), einem Serotoninrezeptor-Agonisten, durch ein Wirkstoff-Screening identifiziert. Ursprünglich wurde 5-NL zur Bindung von Serotoninrezeptoren entwickelt, erhöht jedoch auch die Expression von MHC-Klasse-I-Proteinen auf Tumorzellen, was für die T-Zell-Erkennung und Eliminierung von Tumorzellen entscheidend ist. 5-NL moduliert mehrere Signalwege, die unabhängig von der klassischen Signaltransduktion durch Serotonin sind. Die Behandlung mit 5-NL führte zur Aktivierung des AMPK-Signalwegs und zur anschließenden Phosphorylierung von CREB, welches die antigenpräsentierende Maschinerie beeinflusst. In-vivo-Studien zeigten, dass die Kombination von 5-NL mit Anti-PD1-Antikörpern deren Wirksamkeit erhöht. Dies deutet darauf hin, dass durch die Kombination beider Wirkstoffe „kalte“ zu „heißen“ Tumoren umgewandelt werden können. Ein weiterer Ansatz zur Erhöhung der Tumorinfiltration ist die Induktion des immunogenen Zelltods (ICD), um ein immunsuppressives TME zu einem immunaktivierenden TME umzuwandeln. Ferroptose, eine Form des regulierten Zelltods, die durch die Ansammlung von Lipidperoxiden gekennzeichnet ist, hat sich als vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Krebstherapie durch Induktion von ICD erwiesen. Mithilfe eines Deep-Learning-basierten Screenings wurde Volasertib, ein Polo-like-Kinase 1 Inhibitor, als neuer Ferroptose-induzierender Wirkstoff in mehreren B-ALL-Zelllinien, Patientenproben und in einem In-vivo-Leukämiemodell identifiziert. Die Behandlung mit Volasertib führte zur Akkumulation von Eisenionen, zur Depletion von Glutathion sowie Lipidperoxidation der Zellmembran. Studien weisen darauf hin, dass die Induktion von Ferroptose nicht nur die Tumorimmunogenität erhöht, sondern auch Chemoresistenz überwinden kann. Die Kombination von Ferroptose-Induktoren, wie etwa Volasertib, mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder anderen Immuntherapien könnte daher die Krebsbehandlung verbessern, insbesondere bei immunologisch „kalten“ und Apoptose-resistenten Tumoren. Recent research indicates that cancer development is influenced not only by the malignant cells themselves but also by interactions with surrounding stromal cells and immune infiltrates. The progression of cancer is facilitated by an immunosuppressive tumor microenvironment (TME), which enables immune escape. The concept of tumor "hotness," which describes the presence of an intra-tumoral T cell signature, is useful in predicting responsiveness to immunotherapies. "Hot" tumors, characterized by high immune cell infiltration, demonstrate a better prognosis when treated with immunotherapies compared to "cold" tumors that have minimal immune cell infiltration and/or exhausted/dysfunctional T cells. Enhancing tumor hotness involves modulating the TME to boost antigen presentation and T cell activation, which can be achieved by manipulating immune checkpoints, cytokine production, and immunogenic cell death pathways. This doctoral thesis encompasses the biology and recent progress in understanding and boosting functions of dysfunctional T cells in cancer treatment. Many compounds including chemotherapeutics are now recognized for their immunomodulatory effects, warranting a reevaluation of their potential in combination therapies to improve anti-cancer immunity and tumor hotness. The immunomodulatory effects of 5-Nonyloxytryptamine (5-NL), a serotonin receptor agonist, were identified through drug screening. Initially developed for targeting serotonin receptors, 5-NL was found to enhance MHC class I expression on tumor cells, crucial for T cell recognition and elimination of tumor cells. This effect was linked to the modulation of several signaling pathways independent of classical serotonin signaling. 5-NL treatment led to activation of the AMPK pathway and subsequent phosphorylation of CREB, influencing the antigen-presenting machinery. In vivo settings indicate that combining 5-NL with anti-PD1 antibodies enhanced efficacy, suggesting its potential to convert "cold" tumors to "hot" tumors. Another approach for increasing tumor hotness is the induction of immunogenic cell death (ICD) that transforms the TME from immunosuppressive to immune-activating. Ferroptosis, a form of regulated cell death characterized by lipid peroxide accumulation, has emerged as a promising strategy to enhance cancer therapy by inducing ICD. Using a deep-learning screening-based approach, volasertib, a chemotherapeutic agent, was revealed to have novel ferroptosis-inducing functions in several B-ALL cell lines, patient-derived xenograft samples and in an in vivo leukemia model. Volasertib treatment led to iron ion accumulation, glutathione depletion and membrane lipids peroxidation. Recent studies indicate that induction of ferroptosis has the potential to not only increase tumor immunogenicity but to also overcome chemoresistance. Combining ferroptosis inducers such as volasertib with immune checkpoint inhibitors or other immunotherapies could improve overall treatment efficacy, particularly in immunologically cold and apoptosis-resistant cancers.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin
Dokument erstellt am:	18.12.2024
Dateien geändert am:	18.12.2024
Promotionsantrag am:	30.09.2024
Datum der Promotion:	13.12.2024