Dokument: Der Interleukin-11 Rezeptor ist ein alternativer α-Rezeptor für Interleukin-6 und IC7 sowie Untersuchungen zum Designerzytokin Hyper-IL-11 bei akutem Leberschaden
| Titel: | Der Interleukin-11 Rezeptor ist ein alternativer α-Rezeptor für Interleukin-6 und IC7 sowie Untersuchungen zum Designerzytokin Hyper-IL-11 bei akutem Leberschaden | |||||||
| Weiterer Titel: | Interleukin-11 receptor is an alternative α-receptor for interleukin-6 and the chimeric cytokine IC7 and analysis of the designercytokine Hyper-IL-11 in acute liver damage | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67693 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20241129-112326-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Weitz, Hendrik Thomas [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Scheller, Jürgen [Gutachter] Pfeffer, Klaus [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Zytokin, Interleukin-6, crosstalk, Interleukin-11 Rezeptor, aktuer Leberschaden, Hyper-IL-11, partielle Hepatektomie | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Interleukin-6 (IL-6) ist ein Zytokin mit Funktionen in diversen Prozessen des menschlichen Organismus wie z.B. bei der Akute-Phase-Reaktion, der Differenzierung von T- und B-Zellen sowie in der Leberregeneration. IL-6 induziert ein Signal über den IL 6 -Rezeptor (IL-6R) und einem Homodimer des -Rezeptors Glykoprotein 130 (gp130). Der klassische Signalweg wird über den membranständigen IL-6R ausgelöst und ist aufgrund der zelltypspezifischen Expression auf Hepatozyten und einigen Immunzellen beschränkt. Interleukin-11 (IL-11), ein weiteres IL-6 Familienmitglied, induziert ebenfalls über einen α-Rezeptor (Interleukin-11 α Rezeptor, IL-11R) die signaltransduzierende Homodimerisierung von gp130. Durch alternatives splicing oder enzymatische Abspaltung (shedding) können die α-Rezeptoren (soluble IL-6R, sIL 6R bzw. soluble IL-11R, sIL-11R) als lösliche Variante über den Trans Signalweg alle gp130 exprimierenden Zellen ansteuern.
In dieser Arbeit wurde eine bislang unbeschriebene Kreuzreaktivität des IL-6 an einen anderen α-Rezeptor beschrieben. IL-6 bindet alternativ den IL-11R und lößt eine Signaltransduktion über ein gp130 Dimer auslösen. Umgekehrt gibt es keine Kreuzaktivität von IL-11 zum IL-6R. Antagonistische Antikörper gerichtet gegen den IL-11R inhibieren IL-6 Signale über den IL 11R:gp130 Rezeptorkomplex. Die CNTF/IL-6 basierende Zytokinchimäre IC7 zeigt, neben dem bislang bekannten IL 6R:LIFR:gp130 Rezeptorkomplex, ebenfalls eine Signaltransduktion über den IL 11R:LIFR:gp130 Rezeptorkomplex. Dieses erweiterte Grundwissen zum IL-6, liefert neue Sichtweisen für zukünftige therapeutische Interventionen für das IL-6 signaling. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Rolle des IL-11 Trans-Signalwegs mit Hilfe des Hyper IL-11, ein Fusionsprotein aus IL-11 und dem löslichen IL-11R (sIL-11R), in der Leberregeneration untersucht. Bisweilen ist die Funktion des IL-11 Trans Signalweges wenig beschrieben. Dahingegen haben der klassische und der IL-6 Trans Signalweg eine regenerative Kapazität, da bei IL-6R-/- Tieren eine erhöhte Mortalität nach einer partiellen Hepatektomie beobachtet wurde. Um den Einfluss des IL-11 Trans-Signalweg im akuten Leberschaden zu untersuchen, wurden IL-6R-/- Mäuse einer partiellen Hepatektomie unterzogen. HIL-11 kompensierte eine defekte Leberregeneration, was sich durch eine erhöhte Überlebensrate zeigte. Dazu passend wurden, zu definierten Zeitpunkten nach der Operation, verbesserte Serumparameter, aktivierte Signaltransduktion in Hepatozyten und eine intaktere Struktur des Leberparenchyms beobachtet.Interleukin-6 (IL-6), the most prominent representative of the IL-6 cytokine-like family, has a broad spectrum of biological effects and functions in the organism. These including the acute phase, response, differentiation of T- and B-cells, and a beneficial role in liver regeneration. IL 6 signals via the Interleukin-6 α-receptor (IL-6R) and a subsequent receptor complex dimerization of the β-receptor glycoprotein 130 (gp130). The IL-6 classic signaling is mediated by the membrane-bound form of the IL-6R, of which hepatocytes and specific immune cells harbor restricted expression. Interleukin-11 (IL-11), another cytokine family member, also signals via an α-receptor with the following homodimerization of two gp130. By alternative splicing or enzymatic shedding, the α-receptors may also be produced as soluble proteins (soluble IL-6R, sIL-6R, and soluble IL-11R, sIL-11R). Thus, every gp130-expressing cell type is responsive to IL-6- or IL-11-mediated trans-signaling, respectively. This work describes a so far undescribed cross-reactivity of IL-6 to the IL-11R. Evidence has shown the possible complex formation and signal transduction of IL-6 via IL-11R:gp130 complexes. In turn, IL-11 cannot induce signaling via IL-6R:gp130 complexes. This crosstalk was underlined by applying antagonistic antibodies directed against the IL-11R or trapping of IL-6, which blocks IL-6:IL-11R:gp130 signaling. The CNTF/IL-6-based cytokimera IC7 was also applied to this crosstalk and has proven functionality via the IL‑11:LIFR:gp130 complex. This evidence provides new fundamental knowledge of our understanding of IL-6 signaling and offers a new evaluation of therapeutic interventions with monoclonal antibodies targeting IL-6 or IL-6R. In the second section of this work, IL-11 trans-signaling was explored with its potential in liver regeneration simulated by Hyper-IL-11, a synthetic IL‑11:sIL‑11R fusion protein. Until now, IL‑11 trans‑signaling has barely been described in physiological processes. On the other hand, the classic and trans-signaling of IL-6 mediate a regenerative capacity since we have observed impaired liver regeneration with higher mortality in IL‑6R deficient mice. Here, partially hepatectomized IL-6R-/- mice have been used to investigate the role of IL-11 trans-signaling. HIL-11 compensated for deficient liver regeneration by increasing survival. In line with this, at defined time points after the operation, improved serum parameters, activated signal transduction of hepatocytes, and an improved tissue organization of the liver parenchyma were found. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.11.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.11.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 30.07.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 21.11.2024 |
