Dokument: Entwicklung, Herstellung und Charakterisierung individualisierter dermaler Filme mit Wirkstoffaufdruck mittels Tintenstrahltechnologie

Titel:	Entwicklung, Herstellung und Charakterisierung individualisierter dermaler Filme mit Wirkstoffaufdruck mittels Tintenstrahltechnologie
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67653
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20241204-125535-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Scherer, Mariele [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 27,94 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.11.2024 / geändert 22.11.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Junior-Prof. Dr. Hacker, Michael [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, ein Konzept zur Herstellung arzneistoffbeladener personalisierter Pflaster zu entwickeln. Durch die Kombination von speziell entwickelten Tinten und Substraten war es erstmals möglich, maßgeschneiderte und individualisierte Pflaster für die Anwendung auf der Haut herzustellen. Zunächst wurden verschiedene Drucktinten für die Verarbeitung wasserlöslicher Arzneistoffe entwickelt und untersucht. Dabei wurden CMC und PVP als geeignete Polymere zur Tintenentwicklung identifiziert. Um den ausgewählten Modellarzneistoff Propranolol Hydrochlorid verarbeiten zu können, wurde die Tinte auf Basis von PVP ausgewählt. Die Dosiergenauigkeit einzeldosierter Arzneiformen entsprach dabei den Anforderungen des europäischen Arzneibuches. Es wurden verschiedene Dosierungsstrategien entwickelt, um eine präzise Applikation der Zieldosis zu ermöglichen. Dazu gehörten die Variation der Bildauflösung und der Druckwiederholung im dynamischen Druckmodus sowie die Dosierung über die Tropfenanzahl und die Variation der Frequenz im statischen Druckmodus. Alle entwickelten Dosierstrategien erwiesen sich als geeignet für die lineare Dosierung der getesteten Tintenzubereitungen, wobei die statischen Methoden etwas besser abschnitten. Im nächsten Schritt wurden potenzielle Filmzubereitungen als Substratgrundlage für den Druck optimiert. Dabei wurde auch das kommerzielle Medizinprodukt Opsite® Flexifix auf seine Eignung als Substrat untersucht. Die Entwicklung der Filme stellte eine Herausforderung dar, da die mechanischen Eigenschaften wie Flexibilität und Wasserbeständigkeit stark variierten. Entwickelte PVA- und HPMC-Filmzubereitungen erwiesen sich im Vergleich zum EC-Film als stabiler. Der EC-Film eignet sich aufgrund seines spröden Verhaltens nicht als Substrat. Opsite® Flexifix stellte durch seine hohe Flexibilität und Zugfestigkeit sowie Wasserbeständigkeit einen vielversprechenden Kandidaten dar. Zur Überprüfung der Kompatibilität von Drucktinte und Filmzubereitung zur Erstellung eines akzeptierbaren Druckbildes wurden die Druckeigenschaften wie Geschwindigkeit, Auflösung und Qualitätsfaktor variiert. Hierbei stellte sich visuell heraus, dass diese Parameter die Qualität des Druckbildes erheblich beeinflussen. Deshalb ist es für die zukünftige Anwendung des Systems wichtig, diese die Druckparameter zu testen und weiter zu optimieren. Hierbei kam die Fragestellung auf, inwieweit eine qualitative, non-destruktive Überprüfung des Druckbildes und der quantitativen Arzneistoffmenge erfolgen kann. Die Fluoreszenz- und die Ramanspektroskopie könnten einen spannenden Ansatz darstellen. Eine weitere Fragestellung ergab sich aus der Überprüfung des Einflusses der Druckeinstellungen auf die Oberfläche und Adhäsionskräfte der Pflaster. Die Oberflächenbeschaffenheit und die Adhäsionskraft von Pflastern sind bisher nicht durch Arzneibuchvorschriften festgelegt. Laut der ICH-Richtlinie gibt es keine spezifischen Vorgaben für die Adhäsion oder die topografische Kompatibilität von Pflastern. Eine Bewertung dieser Größen besonders in Bezug auf die Hautveränderungen bei Erkrankungen muss für eine spezifische Pflasterentwicklung mit einbezogen werden. Außerdem konnte eine Korrelation zwischen der Rauheit und den Adhäsionskräften der Pflaster auf Schweinehaut beobachtet werden. Diese Erkenntnis bietet einen Ausgangspunkt für Vorhersagen der Adhäsionskraft anhand der Oberflächenbeschaffenheit. Die Raman-Untersuchungen zeigten, dass die Filmbildner Einfluss auf die Diffusionsprozesse innerhalb des Films haben, was die Lagerungszeiten der Pflaster limitiert. Die ausführliche Untersuchung dieser Faktoren ist daher unabdingbar, um eine geeignete Arzneiform zu entwickeln. Die Verarbeitung schwerlöslicher Arzneistoffe, in dieser Arbeit Prednisolon, wurde durch die Herstellung von Nanosuspensionen durch Präzipitation ermöglicht. Dabei spielte das richtige Arzneistoff-Polymer-Verhältnis eine entscheidende Rolle. Hohe Arzneistoffanteile führten zu einer niedrigen Einkapselungseffizienz. Durch die Verwendung des Polymers PLGA konnte eine verlängerte Freisetzung des Arzneistoffs ermöglicht werden. Dies bietet eine vielversprechende Möglichkeit, die Arzneistoffabgabe nach Applikation des Films auf der Haut zu modifizieren. Darüber hinaus zeigte sich, dass verschiedene Konzentrationen von PVA in den entwickelten Tinten ebenfalls einen Einfluss auf die Freisetzung innerhalb der ersten Stunden hatten. Durch die Anpassung der PVA-Konzentration besteht die Möglichkeit, das Freisetzungsverhalten gezielt zu gestalten. Die richtige Kombination könnte längere Wechselintervalle der Pflaster für den Patienten ermöglichen. Um genaue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, sollten jedoch klinische Studien durchgeführt werden. Durch die Untersuchungen des Ablaufes zur Anwendung personalisierter Pflaster in der Praxis konnte gezeigt werden, dass auch die Druckbilderstellung, die Applikation, sowie das Verhalten der Pflaster auf der Haut eine kritische Rolle spielen. Diese Parameter sollten bei der Pflasterentwicklung frühzeitig überprüft werden, um neue Arzneizubereitungen zu entwickeln. Insgesamt konnte in dieser Arbeit die erfolgreiche Entwicklung eines Konzepts für personalisierte Pflaster verwirklicht werden. Dies bietet einen vielversprechenden Ausgangspunkt, um die im Rahmen der Entwicklung aufgekommenen Fragestellungen weiter zu untersuchen. Besonders die Entwicklung einer Strategie zur Überprüfung der Pflasterqualität sollte im Fokus stehen, um eine zukünftige Verwendung der personalisierten Pflaster zu ermöglichen. The aim of this work was to develop a concept for the production of drug-loaded personalized dermal films. By combining specifically designed inks and substrates, it became possible for the first time to manufacture customized and individualized films for skin application. Initially, various printing inks for processing water-soluble drugs were developed and analyzed. CMC and PVP were identified as suitable polymers for ink formulation. To process the chosen model drug propranolol hydrochloride, PVP-based ink was selected. The dosing accuracy of the single-dose drug forms complied with the requirements of the European Pharmacopoeia. Various dosing strategies were developed to enable precise application of the target dose. These included adjusting the image resolution and print repetition in dynamic printing mode, as well as dosing via droplet count and frequency variation in static printing mode. All the dosing strategies proved suitable for linear dosing of the tested ink preparations, with static methods performing slightly better. In the next step, potential film formulations were optimized as substrate bases for printing. Additionally, the commercial medical product Opsite® Flexifix was evaluated for its suitability as a substrate. Developing the films posed a challenge, as mechanical properties such as flexibility and water resistance varied significantly. Compared to EC film, developed PVA and HPMC film formulations proved more stable. Due to its brittle nature, EC film was unsuitable as a substrate. Opsite® Flexifix showed promise as a candidate substrate due to its high flexibility, tensile strength, and water resistance. To evaluate the compatibility of the printing ink and film formulation for creating an acceptable print image, printing parameters such as speed, resolution, and quality factor were varied. Visual assessments revealed that these parameters significantly affected print image quality. Therefore, testing and further optimizing these parameters is crucial for future applications. This raised the question of whether qualitative, non-destructive assessments of print images and quantitative drug content could be performed. Fluorescence and Raman spectroscopy could offer exciting approaches in this regard. Another question arose regarding the influence of printing settings on the surface properties and adhesive forces of the patches. Currently, the surface texture and adhesive properties of patches are not standardized in pharmacopoeia. According to ICH guidelines, there are no specific requirements for patch adhesion or topographical compatibility. Assessing these factors, especially concerning skin changes in disease conditions, must be integrated into specific patch development. Furthermore, a correlation was observed between the roughness and adhesive forces of patches on pig skin, offering a basis for predicting adhesion based on surface characteristics. Raman studies demonstrated that film formers influence diffusion processes within the film, limiting the storage time of patches. Therefore, thoroughly investigating these factors is essential to develop suitable drug formulations. The processing of poorly soluble drugs, such as prednisolone in this study, was enabled by producing nanosuspensions via precipitation. The appropriate drug-polymer ratio played a crucial role, as high drug content led to low encapsulation efficiency. Using the polymer PLGA allowed for prolonged drug release, presenting a promising approach to modifying drug delivery after film application to the skin. Additionally, varying PVA concentrations in the developed inks affected drug release during the initial hours. Adjusting the PVA concentration provides an opportunity to tailor the release behavior. The right combination could enable longer patch replacement intervals for patients. However, clinical studies are necessary to gain detailed insights into this behavior. Investigating the workflow for practical application of personalized patches revealed that the creation of print images, application process, and behavior of patches on the skin play critical roles. These parameters should be considered early in patch development to facilitate the creation of new drug formulations. In conclusion, this study successfully developed a concept for personalized patches. This provides a promising foundation to further explore the questions raised during development. In particular, developing a strategy to assess patch quality should be prioritized to enable the future use of personalized patches.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	04.12.2024
Dateien geändert am:	04.12.2024
Promotionsantrag am:	27.06.2024
Datum der Promotion:	01.10.2024