Dokument: Antikörper-Seroprävalenz und humorale Immunantworten gegen eine SARS-CoV-2-Impfung bei Patienten nach allogener Blutstammzelltransplantation
| Titel: | Antikörper-Seroprävalenz und humorale Immunantworten gegen eine SARS-CoV-2-Impfung bei Patienten nach allogener Blutstammzelltransplantation | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67565 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20241129-133045-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Munder, Stefanie [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Kobbe, Guido [Gutachter] PD Dr. rer. nat. Lübke, Nadine [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Immungeschwächte Patienten haben ein besonders hohes Risiko für eine schwer oder letal verlaufende SARS-CoV-2-Infektion. Wir analysierten daher die humorale Immunantwort von 88 Patienten, die nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (alloHSZT) zwei Impfdosen des BioNTech/Pfizer mRNA- Impfstoffs BNT162b2 erhielten. Das Durchschnittsalter lag bei 60 Jahren (Spannweite 23-79) und 40 % der Patienten waren weiblich. Die Diagnosen vor der alloHSZT waren AML (50 %), MDS (16 %), MPN (11 %), ALL (8 %), NHL (8 %) und andere (7 %). An einer chronischen Graft versus Host Disease (GvHD) litten 31 Patienten (35 %), 28 (32 %) nahmen Immunsuppressiva ein, 5 % hatten eine aktive Grunderkrankung und 2 % erhielten eine Chemotherapie aufgrund eines Rezidivs. Insgesamt 24 Patienten (27 %) wurden innerhalb des ersten Jahres nach alloHSZT geimpft. Das mediane Intervall von der alloHSZT zur ersten Impfung betrug 707 Tage (Spannweite 103-7673), zwischen erster und zweiter Impfung lagen im Median 28 Tage (Spannweite 12-57) und zwischen zweiter Impfung und erster Blutabnahme im Median 41 Tage (Spannweite 13-76). Eine zweite Probe wurde drei Monate später mit insgesamt 66 Patienten (75 % der initialen Kohorte) analysiert.
Aus den Serumproben wurde der Anti-SARS-CoV-2-S1-IgG-Titer (Euroimmun Anti-SARS-CoV-2-QuantiVac-Enzymimmunoassay) und der Neutralisationstiter mittels hausinternem seriellen Neutralisationstest durch Inkubation mit infektiösem SARS-CoV-2-Isolat NRW-42 (EPI_ISL_425126) in einem S3-Labor bestimmt. Patienten, die zuvor mit SARS-CoV-2 infiziert waren, wurden durch die Bestimmung des Antikörpers gegen das Nukleokapsid (Abbott) aus der Studie ausgeschlossen. Wir untersuchten die Titerhöhe in Abhängigkeit von Patienten-, Krankheits-, und Transplantations¬variablen (Spearman rho, Mann-Whitney-U, Kruskal-Wallis, Chi-Quadrat). Zuletzt erfolgte ein Vergleich der Impfantworten mit einem gesunden Kontrollkollektiv (n = 112). Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS (Version 27). Wir beobachteten eine signifikant positive Korrelation zwischen der Bildung von Anti-SARS-CoV-2-S1-IgG und dem Neutralisationstiter (r = 0,908, p < 0,001). Des Weiteren wirkten sich die Anzahl der T-Helfer-Zellen (r = 0,61, p < 0,001), das Intervall zwischen alloHSZT und erster Impfung (r = 0,51, p < 0,001), die Anzahl der B-Zellen (r = 0,44, p < 0,001), die Anzahl der NK-Zellen (r = 0,35, p < 0,001) sowie das Gesamt-IgG- (r = 0,33, p = 0,001) und IgA (r = 0,23, p = 0,035) signifikant positiv auf die Titerhöhe aus. Eine aktive Grunderkrankung (p = 0,018) und eine Immunsuppression mit Ruxolitinib (p = 0,043) zeigten einen negativen Effekt auf die humorale Immunantwort. Niedrige Antikörpertiter (< 200 BAU/ml) hatten 63 % der Patienten, die frühzeitig (< 365 Tage) nach alloHSZT geimpft worden waren. Hingegen wiesen nur 14 % der Patienten, die ein Jahr oder später nach alloHSZT eine Impfung erhielten, Titer unter 200 BAU/ml auf (p < 0,001). Der Titerabfall von im Median 892 BAU/ml auf 335 BAU/ml war drei Monate nach der ersten Messung hoch (Median 73 %, Spannweite -95 % bis +40 %), dies galt auch für Patienten, die initial ein gutes Impfansprechen zeigten. Die humorale Immunantwort unterschied sich stark zwischen den transplantierten Patienten und einer gesunden Kontrollgruppe mit Probanden jünger 60 Jahre (p < 0,001). Hingegen gab es keinen Unterschied in der Anti-SARS-CoV-2-S1-IgG-Titerhöhe zwischen Patienten nach alloHSZT und einem älteren (≥ 80 Jahre) Kontrollkollektiv (p = 0,41). Ein reduziertes Impfansprechen zeigten insbesondere Patienten, die innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation eine Impfung erhielten und jene, die niedrige T-, B-, und NK-Zellzahlen aufwiesen. Die erhobenen Daten bestärken die Empfehlung zur serologischen Kontrolle des Impferfolges sowie zur Boosterung aller Patienten und das Anwenden passiver Immunisierungsstrategien früh nach der alloHSZT sowie bei low- oder non-respondern allgemein.Immunocompromised patients are at particular risk for a severe course or even fatal outcome of SARS-CoV-2 infection. We analysed humoral immune responses in 88 patients who received two doses of the BioNTech/Pfizer vaccine BNT162b2 after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT). Median age was 60 years (range 23-79) and 40 % were female. Diagnoses prior to alloHSCT were AML (50 %), MDS (16 %), MPN (11 %), ALL (8 %), NHL (8 %) and others (7 %). Thirty-one patients (35 %) had chronic Graft versus Host Disease (cGvHD), 28 (32 %) were on immunosuppressants, 5 % had active disease and 2 % received chemotherapy for relapse. Twenty-four patients (27 %) received the vaccine within the first year after alloHSCT. Median interval from alloHSCT to first vaccination was 707 days (range 103-7673), median interval from first to second vaccination was 28 days (range 12-57) and median interval from second vaccination to first blood sample was 41 days (range 13-76). A second sample was analysed 3 months later from 66 patients (75 % of the initial cohort). Samples were tested for antibody (AB) titers against SARS-CoV-2-S1-antigen and an “in-house” serial dilution endpoint neutralization test with the infectious SARS-CoV-2-isolate NRW-42 (EPI_ISL_425126) was performed in a biosafety level 3 facility to determine neutralization capacity. Previous infection was ruled out by measuring the anti-nucleocapsid AB titer. AB titers were correlated with neutralization and various patient, disease, and transplant variables (Spearman-rho, Mann-Whitney-U, Kruskal Wallis, Chi-Quadrat). Finally, a comparison was made with a healthy control group (n = 112). Statistical analysis was performed with SPSS (version 27). We observed a highly significant and positive correlation between anti-SARS-CoV-2-S1-IgG formation and neutralizing capacity (r = 0,908, p < 0,001). Median Anti-SARS-CoV-2-S1-IgG after two vaccinations was 892 BAU/ml (range 1,5-12934). Variables correlating positively with AB titer height included CD3+CD4+ cell count (r = 0,61, p < 0,001), interval between alloHSCT and first vaccination (r = 0,51, p < 0,001), number of CD19+ cells (r = 0,44, p < 0,001), number of CD16+CD56+ cells (r = 0,35, p < 0,001) and levels of IgG (r = 0,33, p = 0,001) as well as IgA (r = 0,23, p = 0,035). Active disease (p = 0,018) and immunosuppression with Ruxolitinib (p = 0,043) negatively influenced AB response. In 63 % of patients vaccinated in the first year after alloHSCT AB response was considered insufficient (< 200 BAU/ml) compared to 14 % in patients vaccinated at later time points (p < 0,001). In the second analysis, we observed that median AB titers had dropped by 73 % (median, range -95 % to +40 %) from 892 BAU/ml to 335 BAU/ml which also included patients who had extraordinarily good primary immune responses. Antibody responses differed strongly between patients after alloHSCT and the healthy control group with individuals younger than 60 years (p < 0,001). In contrast, there was no significant difference in titer levels between patients after alloHSCT and an older (͗≥ 80 years old) population (p = 0,41). Humoral vaccine responses were highly variable in patients after alloHSCT, with particularly poor titers achieved by patients vaccinated within the first year after alloHSCT and those with low T-, B- and NK-cell numbers. Even those patients who had high primary AB titers showed a dramatic decline over a period of 3 months after the second vaccination. These data support the general recommendation for titer measurement after vaccination as well as vaccine booster for all patients after alloHSCT and argue for passive immunization strategies early after transplantation and in low- or non-responders. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Bezug: | 01.06.2021 - 15.07.2024 | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.11.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.11.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.07.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.11.2024 |
