Dokument: The Effect of Gender on Angiotensin II-Induced Aortic Disease in Mice with CD73 Deficiency

Titel:	The Effect of Gender on Angiotensin II-Induced Aortic Disease in Mice with CD73 Deficiency
Weiterer Titel:	Der Einfluss des Geschlechts auf durch Angiotensin II induzierte Aortenerkrankungen bei Mäusen in Bezug auf CD73-Defizienz
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67564
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20241120-152937-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Ibrahim, Fady [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,65 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.11.2024 / geändert 17.11.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Ulrich Flögel [Gutachter] PD Dr. Sebastian Temme [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Entstehung von Bauchaortenaneurysmen (AAA) wird maßgeblich von vaskulärer Entzündung beeinflusst. Obwohl AAA im Falle eines Risses mit hoher Mortalitätsgefahr verbunden sind, gibt es derzeit nur wenige wirksame Behandlungen, weshalb neue therapeutische Ansatzpunkte erforderlich sind. Eine Ecto-5'-Nukleotidase, bekannt als CD73, die Adenosin produziert, könnte ein potenzielles neues Ziel sein. Seine regulatorische Rolle bei chronischen entzündlichen Erkrankungen, deutet auf seine Relevanz bei vaskulären Entzündungen hin und auf seine potenzielle Nützlichkeit als pharamkologisches Ziel zur Behandlung von AAA. In dieser Studie postulieren wir die Hypothese, dass ein Mangel an CD73 und folglich an Adenosin zu einer gesteigerten vaskulären Entzündung führt. Demzufolge könnte CD73 eine vielversprechende Zielstruktur für die medikamentöse Behandlung von AAA darstellen. Die vaskuläre Entzündung wurde durch Angiotensin II (Ang II) induziert. Hierzu wurden osmotische Minipumpen subkutan implantiert, die über einen Zeitraum von 10 Tagen kontinuierlich Ang II in CD73+/+ und CD73-/- Mäuse infundierten. Die Mäuse wurden vor und nach der Ang II-Infusion mittels Magnetresonanztomographie (MRT) und Ultraschall untersucht, um Informationen über die morphologischen sowie funktionellen Eigenschaften ihrer Aorten, wie z. B. den Lumina-Bereich, die Wandspannung (Strain) und die Blutflussgeschwindigkeit, zu erhalten. Zusätzlich wurde die Immunzellverteilung in der Aorta mittels Durchflusszytometrie vor und nach der Ang II-Infusion untersucht. Wir untersuchten auch die Auswirkungen von Ang II bei weiblichen und männlichen Mäusen, da das Geschlecht ein wesentlicher Faktor ist, der mit der Entwicklung von AAA verbunden ist. Zwischen CD73+/+ und CD73-/- Mäusen bestand kein Unterschied in der Anzahl der Immunzellen weder vor noch nach der Ang II-Infusion. Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf diese Ergebnisse. Zwischen CD73+/+ und CD73-/- Mäusen bestand kein erkennbarer Unterschied im Gefäßbereich, der Wandspannung oder der Blutflussgeschwindigkeit, die morphologische und funktionelle Merkmale darstellen. Interessanterweise nahm während der Ang II-Infusion die Expression von CD73 bei CD73+/+ Mäusen dramatisch ab. Innerhalb der begrenzten Rahmenbedingungen dieser Studie konnten wir keine eindeutigen Belege dafür finden, dass das Fehlen von CD73 zu einer erhöhten vaskulären Entzündung führt. Die Auswirkungen von CD73 auf die Gefäßentzündung werden nicht durch das Geschlecht beeinflusst. Die Behandlung mit Ang II führte zu einem signifikanten Rückgang der CD73-Expression, unabhängig vom Geschlecht. Daher könnte die gezielte Erhöhung von CD73 als pharmakologisches Ziel dazu beitragen, die vaskuläre Entzündung zu verringern. Weitere Forschung ist jedoch erforderlich, um diese Hypothese weiter zu untersuchen. The pathogenesis of abdominal aortic aneurysms (AAA) is strongly associated with vascular inflammation, presenting a critical challenge due to the high mortality risk associated with ruptures and limited treatment options. Identification of novel therapeutic targets is thus imperative. CD73, an ecto-5′-nucleotidase enzyme involved in adenosine production, emerges as a potential candidate. Its regulatory role in chronic inflammatory diseases suggests its relevance in vascular inflammation and potential utility as a pharmacological target for AAA treatment. In this study, we hypothesize that a deficiency of CD73 and consequently of adenosine leads to increased vascular inflammation. Therefore, CD73 could represent a promising target for the pharmacological treatment of AAA. To investigate this hypothesis, we induced vascular inflammation in CD73+/+ and CD73-/- mice via infusion of Angiotensin II (Ang II) over a 10-day period using osmotic minipumps. Magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound assessments were conducted pre- and post-infusion to assess morphological and functional changes in the aorta, including luminal area, wall strain, and blood flow velocity. Additionally, flow cytometry analysis was employed to evaluate immune cell distribution and ectoenzyme expression on immune cells before and after Ang II infusion. Gender differences were also explored, given their relevance to AAA development. Our findings revealed no significant difference in immune cell infiltration between CD73+/+ and CD73-/- mice, irrespective of Ang II infusion. Gender did not impact these outcomes. Moreover, there were no discernible differences in morphological and functional parameters such as vessel area, wall strain, and blood flow velocity between CD73+/+ and CD73-/- mice. Notably, CD73 expression decreased significantly in CD73+/+ mice during Ang II infusion. While our study presents limitations, including the inability to definitively establish the role of CD73 in vascular inflammation and the lack of sex-dependent effects, the observed decline in CD73 expression suggests its potential as a therapeutic target. Further research is needed to elucidate the precise mechanisms and therapeutic implications of modulating CD73 activity in AAA management.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin
Dokument erstellt am:	20.11.2024
Dateien geändert am:	20.11.2024
Promotionsantrag am:	28.07.2024
Datum der Promotion:	14.11.2024