Dokument: Untersuchung des Einflusses von CEMIP (Cell migration-inducing and hyaluronan-binding protein) auf die kardiale Fibroblasten-Antwort nach akutem Myokardinfarkt
| Titel: | Untersuchung des Einflusses von CEMIP (Cell migration-inducing and hyaluronan-binding protein) auf die kardiale Fibroblasten-Antwort nach akutem Myokardinfarkt | |||||||
| Weiterer Titel: | Investigation of the influence of CEMIP (cell migration-inducing and hyaluronan-binding protein) on the cardiac fibroblast response after acute myocardial infarction | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67414 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20241111-124840-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Hube, Theresa [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | In dieser Arbeit wurde die Rolle und Funktion des Cell Migration
inducing and hyaluronan binding Proteins (CEMIPs) im Heilungsprozess nach MI untersucht. Wir konnten zeigen, dass Cemip in murinen infarzierten Herzen signifikant hochreguliert wird, mit einem Höhepunkt nach 72 h post I/R. CAGG-Cre-ERTM+/- Cemipfl/fl (Cemip-KO) Tiere wurden einer operativ induzierten, kardialen Ischämie/Reperfusion unterzogen und bis zu 3 Wochen echokardiographisch untersucht. Die Herzen wurden nach dieser Zeitspanne entnommen und histologisch analysiert. Im Vergleich zu Kontrolltieren zeigten die Cemip-KO Tiere eine signifikant verschlechterte Herzfunktion, was sich in einer verminderten Ejektionsfraktion als auch in erhöhten endsystolischen und enddiastolischen Volumen zeigte. Die Herzen der Cemip-KO Tiere zeigten zudem 21 d post I/R eine signifikant größere Narbe und einen höheren Kollagen-Gehalt. Es wurden außerdem murine kardiale Fibroblasten isoliert, um Cemip ex-vivo zu untersuchen. Die Cemip-mRNA Expression zeigte hier eine signifikante Reduktion nach TGF-β1 und nach Thapsigargin Behandlung. Cemip wurde außerdem ex-vivo mit Hilfe von siRNA in murinen kardialen Fibroblasten deletiert. Cemip-defiziente Zellen zeigten hier nach 24 stündiger TGF-β1 Behandlung eine signifikant höhere Expression von Aktivierungungsmarkern wie Cthrc1, was auf einen Phänotypen-Wechsel hin zu Myofibroblasten schließen lässt. Um die Funktion CEMIPs während ER-Stress und einen potentiellen Einfluss auf das Überleben der Zellen nach Infarkt zu untersuchen, wurde ein Annexin V Apoptose Assay durchgeführt. Hier zeigte sich eine verstärkte Apoptose in Cemip-defizienten Fibroblasten gegenüber der Kontrollgruppe. Zudem wurde das Migrationsverhalten von Cemip defizienten kardialen Fibroblasten ex-vivo untersucht. Es zeigte sich eine signifikant gesteigerte Migration in den Cemip-defizienten Fibroblasten in einem flächenbasierten Migrations-assay was möglicherweise auf die erhöhte Myofibroblasten-Aktivierung in Cemip-KO Zellen zurück zu führen ist. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CEMIP entscheidend an der kardialen Heilung post MI beteiligt ist, indem es die Fibroblasten Aktivierung und auch das Überleben dieser Zellen maßgeblich beeinflusst.The aim of this thesis was to investigate the role and function of cell migration inducing and hyaluronan binding protein (CEMIP) in the healing process after myocardial infarction. We showed that Cemip is significantly upregulated in murine infarcted hearts, peaking after 72 h post-I/R. CAGG-Cre-ERTM+/- Cemipfl/fl (Cemip-KO) animals underwent surgical ischemia/reperfusion and were examined echocardiographically for up to 3 weeks. The hearts were removed after this period and investigated histologically. Compared to control mice, Cemip-KO mice showed significantly impaired cardiac function, as evidenced by reduced ejection fraction as well as increased end-systolic and end-diastolic volumes. Furthermore, Cemip-KO hearts also showed a significantly increased scar size and higher collagen content 3 weeks post I/R. Murine cardiac fibroblasts were also isolated to examine Cemip mRNA ex-vivo. Here, Cemip mRNA expression levels showed a significant reduction after TGF-β1 and after thapsigargin treatment. Cemip was also deleted ex-vivo using siRNA on murine cardiac fibroblasts. In this experiment Cemip-deficient cells showed significantly higher expression of activation markers such as Cthrc1 after 24 hours of TGF-β1 treatment, suggesting a phenotype switch to myofibroblasts by Cemip deletion. To investigate the influence of CEMIP on ER stress and the potential influence on cell survival after infarction, an Annexin V apoptosis assay was performed. Here, increased apoptosis was shown in Cemip-deficient fibroblasts compared to the control group. In addition, migration behavior of Cemip-deficient cardiac fibroblasts was investigated ex vivo using an area-based migration assay. Significantly increased migration in Cemip deficient fibroblasts was shown, which may be due to the increased myofibroblast activation in Cemip-KO cells. In this work it could be shown that CEMIP is crucially involved in cardiac healing post MI by significantly influencing fibroblast activation and also the survival of these cells. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 11.11.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 11.11.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 16.07.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 01.10.2024 |
