Dokument: Einfluss extrinsischer und intrinsischer Faktoren auf die Funktionalität des Endothels

Titel:	Einfluss extrinsischer und intrinsischer Faktoren auf die Funktionalität des Endothels
Weiterer Titel:	Influence of extrinsic and intrinsic factors on the functionality of the endothelium
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67327
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20241120-084915-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Greulich, Jan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 50,89 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.11.2024 / geändert 09.11.2024
Beitragende:	Dr Altschmied, Joachim [Gutachter] Prof. Dr. Martin, William F. [Gutachter]
Stichwörter:	Grainyhead-like 3, Transcription factors, Endothelium
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Kardiovaskuläre Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Eine ihrer wichtigsten Ursachen ist die endotheliale Dysfunktion. Sowohl extrinsische als auch intrinsische Faktoren können einen Einfluss auf die Funktionalität des Endothels haben. Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene dieser extrinsischen und intrinsischen Faktoren zu untersuchen, um langfristig sowohl präventive als auch therapeutische Strategien zur Verbesserung oder Aufrechterhaltung der Funktionalität des Endothels zu entwickeln. Zu den Faktoren, die das Endothel negativ beeinflussen, gehören oxidierte Lipide. In Publikation I (Upchurch, … Greulich et al. 2022) konnten wir zunächst im Kontext der Leber zeigen, dass die hepatische Expression eines Antikörperfragments die oxPC-Konzentration im Plasma senkt und das Entstehen einer Lebersteatose bzw. das Fortschreiten der Fibrose verhindert. Da oxPCs auch Mitochondrienfunktionen verschlechtern, haben wir in Publikation II (Ale-Agha, … Greulich et al. 2021) untersucht wie sich die Verbesserung der Aktivität von Komplex I der Atmungskette durch mitochondriale TERT auswirkt und die mechanistischen Grundlagen aufgeklärt. Wir konnten nachweisen, dass mitochondriale TERT den Schaden nach einem experimentellen Herzinfarkt verringert sowie dass der Telomeraseaktivator TA-65 die mitochondrialen TERT-Level erhöht und unter anderem Endothelzellmigration verbessert. Das Endothel als Grenzschicht zum Blutkreislauf ist direkt von Entzündungsreaktionen betroffen. In Publikation III (Yeudall, … Greulich et al. 2022) haben wir gezeigt, dass ein ACC-knockout in myeloischen Zellen die Makrophagenaktivierung beeinträchtigt, was die Induktion von inflammatorischen Zytokinen abschwächt. Entzündungen lösen auch Reaktionen im Endothel aus. In Publikation IV (Merk, … Greulich et al. 2021) haben wir LPS-induzierte Transkriptomveränderungen in Endothelzellen in Abhängigkeit von APEX1(1-20) untersucht und SELENOT als einen Endothel-protektiven Faktor identifiziert. In Publikation V (Merk*, Greulich* et al. 2023) konnten wir zeigen, dass wesentlich geringere LPS-Dosen, wie sie etwa bei metabolischer Endotoxämie vorzufinden sind, Endothelzellseneszenz induzieren. Koffein ist in der Lage die Seneszenzinduktion zu verhindern und kann bei therapeutischer Verabreichung sogar den seneszenten Phänotyp revertieren. In Publikation VI (Jander*, Greulich*, Gonnissen* et al. 2021) haben wir nachgewiesen, dass der Transkriptionsfaktor GRHL3 in vivo in MEPs lokalisiert ist. Ex vivo konnten wir der extranukleär lokalisierten Fraktion des Proteins Funktionen zuweisen, welche die Endothelzellfunktionalität verbessern, was höchstwahrscheinlich auf einer Interaktion mit eNOS beruht. Die Ergebnisse dieser Arbeit beleuchten unterschiedliche Facetten extrinsischer und intrinsischer Faktoren in der Endothelfunktionalität und liefern erste mechanistische Grundlagen zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansatzpunkte zur Verbesserung oder zum Erhalt der Endothelfunktion. Cardiovascular diseases are the most common cause of death worldwide. One of its most important determinants is endothelial dysfunction. Both extrinsic and intrinsic factors can have an influence on the functionality of the endothelium. The aim of this work was to investigate several of these extrinsic and intrinsic factors in order to develop both preventive and therapeutic strategies to improve or maintain the functionality of the endothelium in the long term. Factors that negatively affect the endothelium include oxidized lipids. In publication I (Upchurch, ... Greulich et al. 2022), we were initially able to show in the context of the liver that hepatic expression of an antibody fragment reduces the oxPC concentration in plasma and prevents the development of hepatic steatosis or the progression of fibrosis. Since oxPCs also impair mitochondrial functions, we investigated in publication II (Ale-Agha, ... Greulich et al. 2021) the impact of improved respiratory chain complex I activity conveyed by mitochondrial TERT and elucidated the mechanistic basis. We were able to demonstrate that mitochondrial TERT reduces damage after experimental myocardial infarction and that the telomerase activator TA-65 increases mitochondrial TERT levels and – amongst others – improves endothelial cell migration. The endothelium as the boundary to the circulation is directly affected by inflammatory reactions. In publication III (Yeudall, ... Greulich et al. 2022), we have shown that a knockout of ACC in myeloid cells impairs macrophage activation, which attenuates the induction of inflammatory cytokines. Inflammation also triggers reactions in the endothelium itself. In publication IV (Merk, ... Greulich et al. 2021), we investigated LPS-induced transcriptome changes in endothelial cells dependent on APEX1(1-20) and identified SELENOT as an endothelium-protective factor. In publication V (Merk*, Greulich* et al. 2023), we were able to show that much lower doses of LPS, such as those found in metabolic endotoxemia, induce endothelial cell senescence. Caffeine is able to prevent senescence induction and can even reverse the senescent phenotype when administered therapeutically. In publication VI (Jander*, Greulich*, Gonnissen* et al. 2021), we demonstrated that the transcription factor GRHL3 is localized in MEPs in vivo. Ex vivo, we were able to assign functions to the extranuclear localized fraction of the protein that improve endothelial cell functionality, most likely based on an interaction with eNOS. The results of this work shed light on different facets of extrinsic and intrinsic factors in endothelial functionality and provide first mechanistic bases for the development of new therapeutic targets to improve or maintain endothelial function.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	20.11.2024
Dateien geändert am:	20.11.2024
Promotionsantrag am:	18.07.2024
Datum der Promotion:	24.10.2024