Dokument: In silico-Untersuchungen zur Wirkung von Antipsychotika anhand von Rezeptorbindungsprofilen und therapeutischen Serumkonzentrationen

Titel:	In silico-Untersuchungen zur Wirkung von Antipsychotika anhand von Rezeptorbindungsprofilen und therapeutischen Serumkonzentrationen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67212
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20241031-110645-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Brouzou, Katia-Ourania [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,14 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.10.2024 / geändert 25.10.2024
Beitragende:	PD Dr. med. Christian Lange-Asschenfeldt [Gutachter] Prof. Dr. Kojda, Georg [Gutachter]
Stichwörter:	Rezeptorbindungsprofile, Antipsychotika
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Antipsychotika (AP) sind Wirkstoffe zur Behandlung psychotischer Störungen, vorwiegend der Schizophrenie, die bei Vorliegen von Positiv- und Negativsymptomen zum Einsatz kommen. Konventionelle AP (KAP) wirken v. a. gegen erstere und zeichnen sich durch ein hohes Risiko für extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen aus, atypische AP (AAP) gegen letztere. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Datensammlung mit den in vitro-Bindungsaffinitäten (Ki-Werte) von 35 AP an 53 Zielstrukturen (v. a. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren) aufgebaut. Daten wurden ergänzend aus vier im Internet verfügbaren Datenbanken auf der Grundlage publizierter experimenteller Bindungsstudien extrahiert und so individuelle molekulare „Fingerabdrücke“ für die einzelnen AP erstellt. Als Maß für die Rezeptor„diversität“ wurde die Wirkbreite definiert und als statistische Größe eingeführt. Gemeinsamkeiten, Unterschiede und eine mögliche Gewichtung einzelner Rezeptorklassen im Hinblick auf den Wirkmechanismus wurden weiterhin untersucht, indem Ki-Werte mit den mittleren therapeutischen Referenz-Serumkonzentrationen (Cref) korreliert wurden. In einem weiteren Ansatz wurde künstliche Intelligenz in Form einer maschinellen Lernmethode (Affinity Propagation) auf den Datensatz angewendet, wodurch eine Gruppierung und Gewichtung der Rezeptorsubtypen über sämtliche AP sowie getrennt für AAP und KAP erfolgte. Es zeigte sich, dass besonders bei KAP, aber auch AAP, D2-artige Dopaminrezep-toren bedeutsam sind, und zwar bei den KAP v. a. der D2- und D3-Rezeptor (R), bei AAP zusätzlich der D4R. Bei letzteren ist weiterhin die Affinität zu Serotonin (5-HT)-Rezeptoren relevant, speziell zum 5-HT2AR, 5-HT2CR, 5-HT6R und 5-HT7R. Diese Rezeptoren scheinen für die antipsychotische Wirkung von KAP keine Rolle zu spielen. Im Gegenteil scheint dort eine 5-HT2CR-Affinität dem antipsychotischen Effekt sogar entgegenzuwirken. Bei den α-Adrenozeptoren zeigten sich relevant der α1R und der α2R, trotz vergleichbaren Affinitäten in beiden Gruppen aber wohl nur bei den AAP; β-Adrenozeptoren zeigten keine Relevanz. Die Daten sprechen weiterhin für einen Stellenwert histaminerger und (in negativer Weise) muskarinerger Rezeptoren. Bei den KAP wie den AAP gab es sowohl Substanzen mit hoher Wirkbreite / Rezeptordiversität (= geringer Selektivität) als auch solche mit geringer Wirkbreite / Rezeptordiversität (= hoher Selektivität). Hochselektive KAP wie AAP verfügten v. a. über hohe Bindungsaffinitäten an D2R und D3R. Antipsychotics (APs) are drugs for the treatment of psychotic disorders, primarily schizophrenia, which are used against positive and negative symptoms alike. Conventional APs (KAPs) are primarily effective against the former and are characterized by a high risk of extrapyramidal-motor side effects, while atypical APs (AAPs) are effective against the latter. As part of the present study, a data collection with the in vitro binding affinities (Ki values) of 35 APs on 53 target structures (mainly G-protein-coupled receptors) was established. Data were extracted from four databases available on the Internet based on published experimental binding studies, thus creating individual molecular "fingerprints" for the individual APs. The receptor breadth was defined as a measure of receptor "diversity" and introduced as a statistical parameter. Similarities, differences, and a possible weighting of individual receptor classes with regard to the mechanism of action were further investigated by correlating Ki values with the mean therapeutic reference serum concentrations (Cref). In a further approach, artificial intelligence in the form of a machine learning method (affinity propagation) was applied to the data set, whereby the receptor subtypes were grouped and weighted across all APs and separately for AAP and KAP. It was found that D2-like dopamine receptors are particularly important in KAP, but also in AAP, especially the D2 and D3 receptors (R) in KAP and additionally the D4R in AAP. In the latter, the affinity to serotonin (5-HT) receptors is also relevant, especially to 5-HT2AR, 5-HT2CR, 5-HT6R and 5-HT7R. These receptors do not appear to play a role in the antipsychotic effect of KAP. On the contrary, 5-HT2CR affinity even seems to counteract the antipsychotic effect. Regarding α-adrenoceptors, the α1R and the α2R were relevant, but probably only for the AAP, despite comparable affinities in both groups; β-adrenoceptors showed no relevance. The data also point towards the importance of histaminergic and (negatively) muscarinic receptors. In the case of both KAPs and AAPs, there were substances with high potency/receptor diversity (= low selectivity) as well as those with low potency/receptor diversity (= high selectivity). Highly selective KAPs such as AAPs showed high binding affinities to D2R and D3R.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Dekanat
Dokument erstellt am:	31.10.2024
Dateien geändert am:	31.10.2024
Promotionsantrag am:	11.04.2024
Datum der Promotion:	24.10.2024