Dokument: Charakterisierung der myokardialen Adaptation und valvulären Umbauprozesse in einem murinen Modell der Aortenklappenstenose
| Titel: | Charakterisierung der myokardialen Adaptation und valvulären Umbauprozesse in einem murinen Modell der Aortenklappenstenose | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=67127 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20241025-135226-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Keyser, Fabian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Tobias Zeus [Gutachter] Prof. Dr. med. Albert, Alexander [Gutachter] | |||||||
| Beschreibungen: | Als häufigste Herzklappenerkrankung der westlichen Welt führt die degenerative Aortenklappenstenose – vor allem bei älteren Patienten – häufig zu plötzlich eintretenden kardialen Symptomen. Die zumeist lange asymptomatisch verlaufende Aortenklappensklerose und die bei Auftreten von Symptomen bereits oft weit fortgeschrittene Erkrankung mit wenigen Therapieoptionen, bis auf den interventionellen und chirurgischen Klappenersatz, stellen eine besondere Schwierigkeit dar. Bisherige Tiermodelle der Aortenklappenstenose konnten die Erkrankung im Menschen nur mäßig abbilden. 2014 wurde ein neues murines Modell der Aortenklappenstenose entwickelt, in dem per direkter mechanischer Verletzung der Aortenklappen eine Stenose schnell und reproduzierbar induziert werden konnte. Das Ziel dieser Arbeit war daher, dieses neue Modell der murinen Aortenklappenstenose weiter zu charakterisieren. Methodisch wurden hierzu funktionelle Messungen der linksventrikulären myokardialen Parameter sowie des Koronarflusses an murinen Herzen mit mechanisch induzierter Aortenklappenstenose sowie altersgematchten unoperierten Versuchstieren in der Langendorff-Perfusion ex vivo durchgeführt. Zusätzlich erfolgte eine histologische Aufarbeitung der veränderten Aortenklappen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten erhöhte linksventrikuläre Druckparameter sowie basal erhöhte koronararterielle Flüsse in Versuchstieren mit induzierter Aortenklappenstenose. Niedrigere prozentuale Anstiege dieser Parameter in pharmakologischen sowie ischämischen „Stresssituationen“ bei den Stenosetieren, zeigten jedoch eine Einschränkung der kontraktilen sowie koronaren Reserve in diesen Tieren. Damit weisen die in dieser Arbeit erhobenen Daten auf eine myokardiale Hypertrophie sowie eine Einschränkung der koronaren Flussreserve als zentrale Mechanismen myokardialer und koronarer Adaptationsprozesse der Aortenklappenstenose hin. Auch Messungen der ATP-Konzentrationen nach induzierter Globalischämie zeigen hier eine Einschränkung der koronarvaskulären Autoregulation. Diese Ergebnisse unterstützen dabei die aktuell bestehende klinische Forschung, die eine myokardiale Hypertrophie sowie verminderten Koronarfluss auch im Menschen gehäuft in Zusammenhang mit einer Aortenklappenstenose zeigen konnte. In dieser Arbeit ist es nun gelungen, diese Phänomene im murinen Modell zu charakterisieren. Valvuläre Umbauprozesse der murinen Aortenklappen nach operativer Stenoseinduktion zeigen histologisch eine progrediente Auftreibung der Klappentaschen vergleichbar mit der humanen Situation.As the most common valvular heart disease in the Western world, degenerative aortic valve stenosis often leads to sudden onset of cardiac symptoms - especially in elderly patients. The progredient aortic sclerosis oftentimes stays asymptomatic for a long time resulting in a usually already far advanced degree of aortic valve stenosis when symptoms appear, with few therapeutic options except for interventional and surgical valve replacement, which poses a particular difficulty in clinical management of the disease. In 2014, a new murine model of aortic valve stenosis was developed in which stenosis could be induced rapidly and reproducibly via direct mechanical injury to the aortic valves. Since previous models of aortic valve stenosis in animal models only moderately represent the disease in humans, the aim of this work was therefore to further characterize this new model of murine aortic valve stenosis. Methodologically, functional measurements of left ventricular myocardial parameters and coronary flow were performed in murine hearts with mechanically induced aortic valve stenosis and age-matched unoperated experimental animals in Langendorff perfusion ex vivo. In addition, histological examinations of the altered aortic valves were performed. The results of this doctoral thesis showed increased left ventricular pressure parameters as well as basally increased coronary arterial flows in experimental animals with induced aortic valve stenosis. However, lower percentage increases of these parameters in pharmacological as well as ischemic "stress" situations in experimental animals with aortic stenosis, showed a limitation of contractile as well as coronary reserve in these animals. Thus, the data collected in this dissertation point to myocardial hypertrophy as well as limitation of coronary flow reserve as central mechanisms in the pathogenesis of aortic valve stenosis. Measurements of ATP concentrations after induced global ischemia also show a limitation of coronary vascular autoregulation in this case. These results also support the currently existing clinical research, which also show myocardial hypertrophy as well as reduced coronary flow clustered in humans with aortic valve stenosis. Valvular remodeling processes of injured aortic valves in mice show progressive distension and thickening of the valve leaflets mimicking human disease. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 25.10.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 25.10.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 29.09.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 24.09.2024 |
