Dokument: Entwicklung von Klasse I/IIb Histondeacetylase (HDAC)-inhibitoren und HDAC-PROTACs
| Titel: | Entwicklung von Klasse I/IIb Histondeacetylase (HDAC)-inhibitoren und HDAC-PROTACs | |||||||
| Weiterer Titel: | Development of class I/IIb histonedeacetylase (HDAC)-inhibitors and HDAC-PROTACs | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66977 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20241017-103746-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Fischer, Fabian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Kassack, Matthias U. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Histondeacetylase, HDAC, PROTAC | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibung: | Inhibitoren von Histondeacetylasen (HDAC) erweitern die Therapieoptionen bei der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden ausgehend von dem HDAC Inhibitor (HDACi) 4a eine Strukturoptimierung an dessen terminaler Phenylgruppe durchgeführt. Vor allem die Derivate 4d, 4l und 4m zeigten eine verbesserte antileukämische Potenz und nanomolare Klasse I/IIb HDAC Inhibition. Eine tiefergehende Analyse der HDACi 4d und 4m erbrachte eine submikromolare Aktivität gegen Isolate von Leukämiepatienten bei einer gleichzeitig akzeptablem Zytotoxizität in gesunden Zellen. Die Untersuchung der in vitro Pharmakokinetik favorisierte 4d für die Untersuchung in einem in vivo Leukämie Mausmodell. In diesem Mausmodell reduzierte 4d signifikant die Tumorlast und bewies das Potential für weitere präklinische Forschung. Die Proteolysis targeting chimera (PROTAC) Technik ermöglicht die proteosomale Degradation von HDACs durch Verwendung von heterobifunktionalen Molekülen. Der HDAC PROTAC 7 besteht neben einem von 4a abgeleitetem Strukturmotiv aus einem Linker und einem Liganden für die Cereblon E3 Ligase. 7 inhibierte HDAC 2 und HDAC 6 in einem nanomolaren Konzentrationsbereich und degradierte in mikromolaren Konzentrationen innerhalb weniger Stunden HDAC 6. Die potentiellen HDAC PROTACs 19, 20 und 24 beinhalten noch nicht in dem Gebiet der HDAC PROTACs verwendete DCAF E3 Ligase Liganden. Diese heterobifunktionalen Moleküle eignen sich dazu, zu untersuchen, ob die Rekrutierung dieser E3 Ligasen einen Einfluss darauf hat, welches und wie effizient ein HDAC Enzym degradiert wird. In dieser Arbeit wurde aus der Leitstruktur 4a ein neuer HDACi 4d mit in vivo Aktivität und dem Potential für weitere präklinische Entwicklung abgeleitet. Zusätzlich ist der HDAC PROTAC 7 ein neuer HDAC PROTAC mit potenter und schneller HDAC 6 Degradation. Die drei potentiellen HDAC PROTACs 19, 20, und 24 verwenden neue E3 Ligase Module und werden zurzeit auf ihre HDAC-Degradationseffektivität und -selektivität hin untersucht. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 17.10.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 17.10.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.06.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 27.08.2024 |
