Dokument: Identifizierung, Charakterisierung und Optimierung neuer Naturstoffe und Derivate mit antimikrobieller Wirkung gegen Toxoplasma gondii
| Titel: | Identifizierung, Charakterisierung und Optimierung neuer Naturstoffe und Derivate mit antimikrobieller Wirkung gegen Toxoplasma gondii | |||||||
| Weiterer Titel: | Identification, characterisation and optimisation of novel natural products and derivatives with antimicrobial activity against Toxoplasma gondii | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66813 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20241008-112959-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Mazzone, Flaminia [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Klaus Pfeffer [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Toxoplasma gondii ist der Erreger der Toxoplasmose, einer weltweit beim Menschen verbreiteten Zoonose. Die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten sind in ihrer Anzahl begrenzt und mit Nebenwirkungen verbunden. Daher ist es dringend erforderlich, neue Behandlungsmethoden zu finden und zu entwickeln.
In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Mini-Bibliotheken von Naturstoffen, Naturstoffanaloga und synthetischen kleinen Molekülen, die von Naturstoffgerüsten inspiriert sind, auf ihr Potenzial als neuartige Anti-Toxoplasma-Wirkstoffe in vitro untersucht. Der Forschungsartikel "In vitro biological activity of natural products from the endophytic fungus Paraboeremia selaginellae against Toxoplasma gondii" beschreibt die Isolierung, die Strukturaufklärung und die biologische Bewertung neuartiger Naturstoffe aus der Gattung Paraboeremia. Die Ergebnisse zeigen, dass Biphenylether, Bioxanthracene und 5S,6S-Phomalacton eine selektive Anti-Toxoplasma-Aktivität mit geringer oder keiner Zytotoxizität in menschlichen Zellen aufweisen. Die Veröffentlichung "Fluorescent Indolo[3,2-a]phenazines against T. gondii: Concise Synthesis by Gold-Catalyzed Cycloisomerization with 1,2-Silyl Migration and ipso-Iodination Suzuki Sequence" untersucht die Synthese, die biologische Bewertung und die Struktur-Eigenschaftsbeziehungen der Indolo[3,2-a]phenazine. Sie zeigten eine starke Aktivität gegen T. gondii, mit einem IC50-Wert von bis zu 0,67 μM. Anschließend konzentrierten wir uns auf die Optimierung ihrer Strukturaktivität mit dem Ziel, ihre Struktur zu verändern, um das therapeutische Fenster zu erweitern. Die Leitverbindung LHP 091 zeigte eine starke Anti-Toxoplasma-Wirksamkeit ohne Zytotoxizität der Wirtszellen. Der Artikel "Modular Approach for the Synthesis and Bioactivity Profiling of 8,8′-Biflavones" stellt eine skalierbare Synthese für 55 monomere und dimere Flavone sowie die Bewertung ihres Antitoxoplasmaprofils, ihrer Zytotoxizität auf gesunde und Krebszellen und ihrer antioxidativen Kapazität vor. 8,8′-Biflavone zeigten eine hohe Wirksamkeit gegen die Proliferation von T. gondii und HeLa-Zellen. Das Manuskript "Synthesis and In Vitro Evaluation of Bichalcones as Novel Potential Anti-Toxoplasma Agents" beschreibt die Bioaktivität von A,A'-Bichalconen. Die in vitro-Untersuchungen auf ihre Anti-Toxoplasma-Kapazität haben A,A'-Bichalkone als Anti-Toxoplasma-Wirkstoffe herausgestellt. Die reinen Enantiomere (Sa) und (Ra) der aktivsten Verbindung wurden synthetisiert und biologisch bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass das Enantiomer (Ra) die höchste Aktivität aufwies. Das Manuskript "1-deoxy-d-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR) as target for anti-Toxoplasma gondii agents: crystal structure, biochemical characterization and in vitro biological evaluation of fosmidomycin and reverse analogues as potent inhibitors" präsentiert die erste Röntgenstruktur der DXR von T. gondii im Komplex mit dem Inhibitor Fosmidomycin und dem Cofaktor NADPH, die entscheidende Bindungsinteraktionen aufdeckt. Es wurde eine biochemische Charakterisierung des Zielenzyms durchgeführt. Außerdem konnten reverse α-Phenyl-ß-thia-Analoga von Fosmidomycin als potente Inhibitoren identifiziert werden. Im Hinblick auf die Permeabilität wurde eine Analyse von Fosmidomycinderivaten und ihren entsprechenden POM-Estern durchgeführt. Letztere zeigten eine verbesserte Anti-Toxoplasma-Aktivität, was wahrscheinlich auf ihre erhöhte Lipophilie und potenzielle Prodrug-Aktivität zurückzuführen ist. Diese Arbeit definiert Indolo[3,2-a]phenazine und Fosmidomycin-Derivate als neuartige Anti-Toxoplasma-Wirkstoffe und unterstreicht die Bedeutung von Naturstoffen und ihren Derivaten als Quelle für neue Leitstrukturen bei der Identifizierung von Anti-Toxoplasma-Wirkstoffen.Toxoplasma gondii is the etiologic agent of toxoplasmosis, a zoonotic disease that is widespread in humans worldwide. The available treatment options are limited in number and associated with side effects. Thus, novel treatments are urgently needed to be identified and developed. In the present thesis, different small molecule mini-libraries of natural products, natural product analogues and synthetic small molecules inspired from natural product scaffolds were investigated for their potential as novel anti-toxoplasma agents in vitro. The research article “In vitro biological activity of natural products from the endophytic fungus Paraboeremia selaginellae against Toxoplasma gondii” details the isolation, the structure elucidation and the biological evaluation of novel natural products identified in the genus Paraboeremia. Results showed that biphenyl ethers, bioxanthracenes, and 5S,6S-phomalactone demonstrated a selective anti-toxoplasma activity with low or no cytotoxicity in human cells. The publication “Fluorescent Indolo[3,2‐a]phenazines against T. gondii: Concise Synthesis by Gold‐Catalyzed Cycloisomerization with 1,2‐Silyl Migration and ipso‐Iodination Suzuki Sequence” explores the synthesis, biological assessment, and the structure-property relationships of the indolo[3,2‐a]phenazines. They showed potent activity against T. gondii, with an IC50 value of up to 0.67 μM. Afterwards, the focus was on their structure activity optimisation, with the aim to modify their structure to broaden the therapeutic window. The lead compound LHP 091 showed potent anti-toxoplasma efficacy without host cell cytotoxicity. The article “Modular Approach for the Synthesis and Bioactivity Profiling of 8,8′-Biflavones” evaluates the anti-toxoplasma profile, cytotoxicity on healthy and cancerous cells, and antioxidant capacity of 55 newly synthesised monomeric and dimeric flavones. 8,8′-Biflavones demonstrated high potency against the proliferation of T. gondii and HeLa cells. The manuscript “Synthesis and In vitro Evaluation of Bichalcones as Novel Potential Anti-Toxoplasma Agents” details the bioactivity of A,A'-bichalcones. The in vitro evaluation for their anti-toxoplasma capacity outlined A,A'-bichalcones as anti-toxoplasma agents. The pure enantiomers (Sa) and (Ra) of the most active compound were synthesised and biologically evaluated. Results showed that the enantiomer (Ra) exhibited the highest activity. The manuscript “1-deoxy-d-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR) as target for anti-Toxoplasma gondii agents: crystal structure, biochemical characterization and in vitro biological evaluation of fosmidomycin and reverse analogues as potent inhibitors” presents the first X-ray structure of the T. gondii DXR in complex with the inhibitor fosmidomycin and the cofactor NADPH, uncovering crucial binding interactions. Biochemical characterisation of the target-enzyme was performed. Moreover, reverse α-phenyl-ß-thia analogues of fosmidomycin were identified as potent inhibitors. Addressing permeability issues, a screening of fosmidomycin derivatives and their corresponding POM esters was performed. The latter showed an improved anti-toxoplasma activity, probably be due to their increased lipophilicity and potential prodrug activity. This thesis defines indolo[3,2‐a]phenazines and fosmidomycin derivatives as novel anti-toxoplasma agents, highlighting the importance of natural products and their derivatives as a source of novel leads in the anti-toxoplasma drug discovery. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Medizinische Mikrobiologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 08.10.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 08.10.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 14.12.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 23.08.2024 |
