Dokument: Einfluss einer akuten Hyperglykämie auf die kardioprotektive Wirkung von Dexmedetomidin während der Prä- und Postkonditionierung am isoliert perfundierten Rattenherz
| Titel: | Einfluss einer akuten Hyperglykämie auf die kardioprotektive Wirkung von Dexmedetomidin während der Prä- und Postkonditionierung am isoliert perfundierten Rattenherz | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66801 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240926-091239-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Schneider, Laura [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Univ.-Prof. Dr. med. Günter Niegisch [Gutachter] Priv.-Doz. Dr. Dr. med. Huhn-Wientgen, Ragnar [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sind laut statistischem Bundesamt die häufigste Todesursache in Deutschland. Kommt es in Folge der Erkrankung zu einer akuten Ischämie am Herzen, hat die zügige Wiederherstellung des koronaren Blutflusses höchste Priorität, um einen Ischämie-bedingten Zelluntergang am Myokard zu verhindern. Paradoxerweise verursacht die Reperfusion selbst jedoch weiteren Schaden am Myokard. Auf Grundlage dieser Erkenntnis wurden verschiedene Konditionierungsstrategien entwickelt, um das Herz gegen diesen Ischämie- und Reperfusionsschaden (I/R-Schaden) zu schützen. Die pharmakologische Präkonditionierung (PC) und Postkonditionierung (PoC) mit dem α2- Adrenorezeptoragonist Dexmedetomidin (Dex) wies in experimentellen Studien eine gute Wirksamkeit gegen den I/R-Schaden auf. Die Übertragbarkeit in den klinischen Alltag ist hingegen nicht zufriedenstellend. Ein Grund dafür können verschiedene Komorbiditäten der erkrankten Personen sein. Eine häufige Komorbidität, die mit einem akuten Myokardinfarkt assoziiert ist, stellen Diabetes mellitus und die akute Hyperglykämie dar.
In dieser experimentellen Arbeit wird die Auswirkung einer akuten Hyperglykämie auf die kardioprotektive Wirkung von Dex untersucht. Die Experimente wurden am isoliert perfundierten Rattenherzen an der Langendorff- Apparatur durchgeführt. Hierfür wurden die Herzen junger, männlicher WISTAR- Ratten entnommen und retrograd über die Aorta mit einem modifizierten Krebs- Henseleit-Puffer (KHP) perfundiert. Alle Herzen durchliefen eine 33-minütige Ischämiephase gefolgt von einer 60-minütigen Reperfusionsphase. Die Infarktgröße wurde durch Triphenyltetrazoliumchlorid-Färbung (TTC-Färbung) bestimmt. Die insgesamt 50 Rattenherzen wurden in 7 Gruppen (n = 6-8 pro Gruppe) randomisiert. Die Kontrollgruppen (Con) erhielten ausschließlich KHP als Vehikel unter hyperglykämen (HG) bzw. normoglykämen (NG) Bedingungen. Die Hyperglykämie wurde durch die zusätzliche Gabe von 11 mmol/L Glukose zum KHP erreicht, wodurch die Herzen einer Gesamtkonzentration von 22 mmol/L Glukose während der Experimente ausgesetzt waren. Um eine vergleichbare Osmolarität zwischen den Gruppen zu erzielen, erhielt die normoglykäme Gruppe neben dem Standard KHP zusätzlich 11 mmol/L Mannitol. Die Herzen wurden mit einer Konzentration von 3 nM Dex behandelt. Die Applikation von Dex erfolgte entweder vor der Ischämie als Präkonditionierung (PC) (DexPC) oder als Postkonditionierung (PoC) zu Beginn der Reperfusion (DexPoC). Die Infarktgrößenauswertung erfolgte über eine einfaktorielle ANOVA mit Tukey’s post hoc Test. Die Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Eine akute Hyperglykämie allein hat keine Auswirkung auf die Infarktgröße im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Hyperglykämie (Con HG: 56 ± 9% ns vs. Con KHP: 56 ± 7%). DexPC induziert unter hyperglykämen Bedingungen eine signifikante Infarktgrößenreduktion (DexPC HG: 35 ± 3%, p < 0,05 vs. Con HG). Dagegen wurde die kardioprotektive Wirkung von Dex während der Reperfusion unter erhöhten Glukosespiegeln vollständig aufgehoben (DexPoC HG: 57 ± 9%, ns vs. Con HG). Im Vergleich dazu zeigen die normoglykämen Gruppen genau entgegengesetzte Ergebnisse. Die alleinige Perfusion von Mannitol (Con NG) erzielt eine Infarktgrößenreduktion auf 37 ± 3 % im Vergleich zu der Kontrollgruppe (p < 0,05 vs. Con KHP). Bei der Kombination aus Mannitol und DexPoC zeigte sich eine I vergleichbare Infarktgröße (DexPoC NG: 38 ± 4%, ns vs. Con NG). DexPC hebt hingegen die Mannitol-induzierte Infarktgrößenreduktion vollständig auf (DexPC NG: 55 ± 7%, p < 0,05 vs. Con NG). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine akute Hyperglykämie die Präkonditionierung mit Dex nicht beeinflusst, wohingegen die kardioprotektive Wirkung von Dex in der Postkonditionierung vollständig aufgehoben wird. Die Behandlung mit Mannitol induziert eine Kardioprotektion. Diese protektive Wirkung wird bei der Behandlung mit Dex in der Präkonditionierung aufgehoben, wobei Dex während der Reperfusion keinen Einfluss auf die Mannitol-induzierte Infarktgrößenreduktion hat.According to federal statistical office report cardiovascular diseases are the most common cause of death in Germany. In an acute coronary ischemic event rapid restoration of blood flow through the coronary arteries is the main priority in order to prevent damage caused by prolonged ischemia. Paradoxically, reperfusion itself causes further damage to the myocardium. Based on this knowledge, several conditioning strategies were developed to protect the heart against this ischemia- and reperfusion (I/R) injury. Pharmacological preconditioning (PC) and postconditioning (PoC) with the α2-adrenoreceptor agonist Dexmedetomidine (Dex) showed good efficacy against I/R injury in experimental studies. Despite this, transferring those findings into clinical practice has not yet been successful. A possible reason may be various comorbidities of the patients, such as diabetes mellitus and hyperglycemia. In this experimental study, the cardioprotective effect of Dex during acute hyperglycemia (HG) has been investigated. The experiments were carried out in isolated perfused rat hearts employing the Langendorff system. For this purpose, the hearts of young male WISTAR rats were removed and perfused retrograd via the aorta with a modified Krebs-Henseleit-buffer (KHB). All hearts underwent 33 min of global ischemia, followed by 60 min of reperfusion. Infarct size was determined by triphenyltetrazolium chloride (TTC) staining. A total of 50 rat hearts were randomized into 7 groups (n=6-8 per group). Control groups (Con) received KHB as vehicle only under hyperglycemic (HG) or normoglycemic (NG) conditions. Hyperglycemia was achieved by adding 11 mmol/L glucose to the KHB, exposing hearts to a total concentration of 22 mmol/L glucose during the experiments. To achieve a comparable osmolarity between the groups, the normoglycemic group (NG) received an additional 11 mmol/L Mannitol in addition to the standard KHB. Hearts were treated with a concentration of 3 nM Dex. Dex was applied either before ischemia as preconditioning (DexPC) or as postconditioning at the beginning of reperfusion (DexPoC). Infarct size analysis was performed using the one-factor ANOVA with Tukey’s post hoc test. Results were expressed as mean ± standard deviation. Acute hyperglycemia itself had no effect on infarct size compared with the KHB control group (Con HG: 56 ± 9% ns vs. Con KHB: 56 ± 7%). DexPC induced a significant infarct size reduction under hyperglycemic conditions (DexPC HG: 35 ± 3%, p < 0.05 vs. Con HG). The cardioprotective effect of Dex during reperfusion was completely reversed under elevated glucose levels (DexPoC HG: 57 ± 9%, ns vs. Con HG). In comparison, the normoglycemic groups showed entirely contrasting results. Perfusion of Mannitol alone (Con NG) achieved an infarct size reduction to 37 ± 3% compared to the control group (p < 0.05 vs Con KHB). The combination of Mannitol treated hearts and DexPoC showed similar infarct sizes (DexPoC NG: 38 ± 4%, ns vs. Con NG). In contrast, DexPC abolished the infarct size reduction induced by Mannitol (DexPC NG: 55 ± 7%, p < 0.05 vs. Con NG). The results suggest that acute hyperglycemia does not affect preconditioning with Dex, whereas the cardioprotective effect of Dex in postconditioning is completely blocked. Treatment with Mannitol induces cardioprotection. Nevertheless, protective III effect is abolished during treatment with Dex in preconditioning, whereas Dex has no effect on Mannitol-induced infarct size reduction during reperfusion. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 26.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 26.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.02.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 05.09.2024 |
