Dokument: Sphingosin-1-phosphat reguliert dynamisch die GLUT-Aktivität durch PP2A in normalen und diabetischen roten Blutkörperchen
| Titel: | Sphingosin-1-phosphat reguliert dynamisch die GLUT-Aktivität durch PP2A in normalen und diabetischen roten Blutkörperchen | |||||||
| Weiterer Titel: | Sphingosine-1-phosphate dynamically regulates GLUT activity through PP2A in normal and diabetic red blood cells | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66766 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240916-105644-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Thomas, Nadine [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Levkau,Bodo [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Scheller, Jürgen [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Sphingosine-1-phosphate, S1P, red blood cell, Glucose uptake | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Diese Studie zeigt die entscheidende Rolle der roten Blutkörperchen (RBC) als Träger von Sphingosin-1-Phosphat (S1P) im Blutkreislauf auf und weist eine direkte Abhängigkeit von der Glukoseaufnahme dieser Zellen nach. Durch genetische und pharmakologische Eingriffe war es möglich, den S1P-Spiegel in den Erythrozyten zu modulieren und damit die Glukoseaufnahme und die Stoffwechselaktivität zu beeinflussen. Diese Modulation erfolgt über die durch S1P ausgelöste Aktivierung der katalytischen Untereinheit der Proteinphosphatase 2 (PP2A), die wiederum die Häufigkeit und Aktivität der Glukosetransporter (GLUTs) an der Zelloberfläche reguliert. Die Studie zeigt, dass dieser Regulationsmechanismus in der Lage ist, sich dynamisch an metabolische Veränderungen in der Umgebung anzupassen, indem er die S1P-Synthese ankurbelt, die PP2A-Aktivität steigert und folglich die Phosphorylierung und Oberflächenexpression der GLUTs reduziert. Infolgedessen ist die Glukoseaufnahme in den roten Blutkörperchen (RBC) von Diabetikern vermindert, was eine schützende Wirkung gegen die mit Hyperglykämie und Diabetes verbundene Lipidperoxidation hat. Experimentelle Belege, darunter Beobachtungen an diabetischen Mäusen und Menschen sowie an Mäusen, denen der S1P-Exporteur Mfsd2b fehlt, belegen die Wirksamkeit dieses Mechanismus. Diese Mäuse sind resistent gegen die Erhöhung des HbA1c-Wertes bei Diabetikern und weisen eine geringere Bildung von reaktiven Thiobarbitursäure-Substanzen (TBARS) in diabetischen roten Blutkörperchen auf. Interessanterweise war diese regulierende Rolle von S1P auf die Glukoseaufnahme nicht auf Erythrozyten beschränkt, sondern wurde auch in kernhaltigen Zellen wie HEK293-Zellen beobachtet. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass pharmakologische Wirkstoffe wie Fingolimod, die die S1P-Aktivität nachahmen, diese therapeutischen Effekte potenziell wiederholen könnten. Diese Ergebnisse deuten auf eine breitere Anwendbarkeit des aufgedeckten Mechanismus über die roten Blutkörperchen hinaus hin, die sich möglicherweise auf insulinunabhängige Gewebe erstreckt.This study reveals the crucial role of red blood cells (RBCs) as carriers of sphingosine-1-phosphate (S1P) in the bloodstream and demonstrates a direct dependency on the glucose uptake of these cells. Through genetic and pharmacological interventions, it was possible to modulate the S1P levels within RBCs, thereby influencing glucose uptake and metabolic activity. This modulation occurs via S1P-triggered activation of the catalytic protein phosphatase 2 (PP2A) subunit, which in turn regulates the abundance and activity of cell-surface glucose transporters (GLUTs). The study demonstrates that this regulatory mechanism is capable of dynamically adjusting to metabolic changes in the environment, boosting S1P synthesis, enhancing PP2A activity, and consequently reducing the phosphorylation and surface expression of GLUTs. Consequently, glucose uptake in red blood cells (RBCs) from diabetic individuals is diminished, offering a protective effect against lipid peroxidation associated with hyperglycaemia and diabetes. Experimental evidence, including observations in diabetic mice and humans, as well as in mice lacking the S1P exporter Mfsd2b, supports the effectiveness of this mechanism. Notably, these mice exhibit resistance to the elevation of HbA1c levels in diabetic individuals and reduced generation of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) in diabetic red blood cells (RBCs). Interestingly, this regulatory role of S1P on glucose uptake was not exclusive to RBCs but was also observed in nucleated cells like HEK293 cells. Moreover, the findings of this study indicate that pharmacological agents such as fingolimod, which mimic S1P activity, could potentially replicate these therapeutic effects. These results suggest a broader applicability of the revealed mechanism beyond red blood cells, potentially extending to insulin-independent tissues. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 26.03.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.09.2024 |
