Dokument: Effekte von Dimethylfumarat auf Neuroprotektion und Immunmodulation
| Titel: | Effekte von Dimethylfumarat auf Neuroprotektion und Immunmodulation | |||||||
| Weiterer Titel: | Effects of dimethyl fumarate on neuroprotection and immunomodulation | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66717 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240912-111130-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Bouchachia, Imane [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Albrecht, Philipp [Gutachter] Univ.-Prof.Dr. Schmitt, Joachim [Gutachter] PD Dr. Schupp, Nicole [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Dimethylfumarat | |||||||
| Dokumententyp (erweitert): | Dissertation | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Multiple Sklerose ist die häufigste entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) in westlichen Industrienationen. Weltweit sind rund 2,5 Millionen Menschen betroffen. Charakteristisch sind fokale Entzündungsherde im ZNS mit fokaler Demyelinisierung und Infiltration von Immunzellen. Die Einwanderung der Immunzellen aktiviert Mikroglia als residente Immunzellen des ZNS, was zur Produktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS / NOS) führt. Diese Radikale verursachen oxidativen Stress. Trotz Zulassung diverser unterschiedlicher Therapeutika, gibt es derzeit noch keine kurative Behandlung der MS. Häufig zeigen die Medikamente einen unzureichenden Effekt auf die Symptomreduktion oder sind nur vorübergehend wirksam. Der Großteil der Behandlungsoptionen wird als Injektion verabreicht und richtet sich vornehmlich gegen die entzündliche Komponente der Erkrankung. Neue Therapieansätze hingegen zielen auf eine Kombination von Immunmodulation und Neuroprotektion, mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Langzeitresponsivität zu steigern. Dimethylfumarat (DMF) ist eine oral verabreichte Therapieoption für schubförmig-remittierende MS, die nachweislich Schubrate, Krankheitsaktivität sowie progression senkt. Der molekulare Wirkmechanismus von DMF ist dabei noch nicht gänzlich verstanden. Möglicherweise spielen besagte Kombination aus immunmodulatorischen und neuroprotektiven Mechanismen eine relevante Rolle. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, diese Fragestellung zu adressieren und eine mögliche Zeit- und Konzentrationsabhängigkeit der neuroprotektiven Effekte von DMF zu untersuchen. Dazu wurde ein in vitro Modell für endogenen oxidativen Stress verwendet, um zunächst die protektiven Mechanismen von DMF durch Quantifizierung des zellulären Glutathion Gehaltes und Recyclings zu charakterisieren. Zudem analysierten wir die nukleäre Translokation von Transkriptionsfaktoren und erhoben Genexpressionslevel von antioxidativ wirksamen Enzymen. Wir fanden, dass DMF Behandlung kurzzeitig oxidativen Stress verursacht, welcher zu einem Anstieg des Transkriptionsfaktors Nrf2 führt. Dieser bewirkt nach Translokation in den Nukleus eine verstärkte Glutathion-Synthese sowie -Recycling in neuronalen Zellen. Zusammenfassend unterstützt diese Arbeit die bisherigen Belege zu positiven Effekten von DMF auf Inflammation und oxidativen Stress bei MS. DMF wirkt bereits in niedrigen Konzentrationen neuroprotektiv durch Reduktion des endogenen oxidativen Stresses. Unsere Beobachtungen tragen damit zum Verständnis der molekularen Wirkweise von DMF bei und lassen vermuten, dass Monomethylfumarat als aktiver Metabolit von DMF ähnliche Effekte aufweist, die lediglich eine längere Zeit benötigen, um sich zu entwickeln.Multiple sclerosis (MS) is the most common chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS) in western countries causing neurological disability. Worldwide an estimated 2.5 million people have MS affecting mostly young adults. Pathological characteristics are focal sites of neuroinflammation and focal demyelination subsequent to infiltration of immune cells. Concomitant activation of microglia, the immune cells of the CNS, cause increased production of reactive oxygen and nitrogen species (ROS and NOS) resulting in oxidative stress. To date, there is no cure for MS, although a number of therapies have been approved for treatment. Oftentimes the therapeutic effects are modest or only temporary. Current treatments are most commonly applied by injection and target primarily the inflammatory component of the disease. However, new therapeutic approaches focus on combining immunomodulatory and neuroprotective mechanisms with the aim to enhance the efficacy of the drug.
Dimethyl fumarate (DMF) is an oral drug, which has been shown to reduce the relapse rate of the relapsing-remitting form of MS as well as overall disease activity and progression. The exact mechanism of action remains to be investigated. The drug’s efficacy may origin from a combination of both, immunomodulatory and neuroprotective mechanisms. In the present study, we addressed this issue and aimed to investigate a possible time and concentration dependency in terms of the neuroprotective effects of DMF using an in vitro model for endogenous oxidative stress. To this end, we evaluated the protective mechanisms of DMF by quantification of the cellular glutathione content and its recycling. We furthermore analyzed the nuclear translocation of transcription factors and measured gene expression levels of antioxidant enzymes. We found that DMF leads to short-lived oxidative stress, which results in an increase of transcription factor nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) and its nuclear translocation subsequently enhancing glutathione synthesis and recycling in neuronal cells. In conclusion, the results of this study provide further evidence for the positive effects of DMF on endogenous oxidative stress in MS. DMF acts in a neuroprotective way even in lower concentrations. Our observations may thus contribute to further understanding the pharmacology of DMF and its mechanism of action. We assume that monomethyl fumarate as the active metabolite of DMF may have similar effects that only need a longer time to evolve. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 12.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 29.10.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 05.09.2024 |
