Dokument: Die Entwicklung neuer epigenetischer Dual-Inhibitoren zum simultanen Angriff auf Histondeacetylase und Bromodomänen-enthaltende Proteine in Keimzelltumoren und anderen urologischen Malignitäten.
| Titel: | Die Entwicklung neuer epigenetischer Dual-Inhibitoren zum simultanen Angriff auf Histondeacetylase und Bromodomänen-enthaltende Proteine in Keimzelltumoren und anderen urologischen Malignitäten. | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66715 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20241209-111738-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Burmeister, Aaron [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. rer. nat. Nettersheim, Daniel [Gutachter] Prof. Dr. Lutz Schmitt [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Epigenetik, Urologie | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Keimzelltumoren (GCT; aus dem Englischen für „germ cell tumors“) können unterteilt werden in Seminome (SE) und Nicht-Seminome (NSE). NSE sind schwerer zu therapieren und sind weiter unterteilt in Embryonalkarzinome (EC; aus dem Englischen für „embryonal cacrinoma“), Dottersacktumoren (YST, aus dem Englischen „yolk sac tumors“), Chorionkarzinome (CC, aus dem Englischen „choriocarcinoma“)), und Teratome (TE). GCT stellen die am häufigsten auftretende Malignität von jungen Männern im Alter zwischen 15 und 40 Jahren dar. Die Standardtherapie umfasst meist eine Orchiektomie, gefolgt von einer Radio- oder Chemotherapie und weist eine hohe Heilungsrate von über 90 % auf. Die Chemotherapie weist auch Nachteile auf. Es kann zur Entwicklung von Resistenzmechanismen des GCT oder einer Bildung von therapieinduzierten Sekundärtumoren kommen. Da für diese Patienten keine wirksame Therapie vorliegt, sind alternative Therapieoptionen dringend erforderlich. Die Entstehung von GCT ist bis heute nicht gänzlich erforscht, sie weisen eine geringe Mutationslast auf, deshalb wird davon ausgegangen, dass eine Störung der Epigenetik die Bildung von GCT begünstigt. Unter Epigenetik versteht man den Mechanismus der Genregulation, der auf Änderungen von Histon- und DNA-Anhängen basiert. Mit epigenetischen Inhibitoren kann man in die Regulation dieses übergeordneten Mechanismus eingreifen. Die Verwendung von epigenetischen Inhibitoren gilt als vielversprechende potenzielle Therapieoption für GCT. Neben der aussichtsreichen Anwendung in GCT, konnte die Wirksamkeit auch in einigen anderen urologischen Malignitäten (Harnblasenkarzinomen (BCa), Prostatakarzinom (PCa) und Nierenkarzinom (RCC)) gezeigt werden.
In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von 35 neuartigen HDAC- und BET-Inhibitoren in GCT , BCa-, PCa- und RCC-Zelllinien analysiert und die wirksamsten Mono-Inhibitoren wurden in HDAC-BET-Dual-Inhibitoren fusioniert. Die charakterisierten Mono- und Dual-Inhibitoren induzierten Apoptose und Zellzyklusarrest in Zelllinien der urologischen Malignitäten. Über die Korrelation von ATAC- und RNA-Sequenzierungsdaten konnte gezeigt werden, dass HDAC- und Dual-Inhibitor-Behandlung auf molekularer Ebene einen starken Anstieg der Genexpression und eine lokusspezifische Chromatinöffnung auslöst. Unter den heraufregulierten Genen befanden sich Cluster die mit zellulärem Transport, zellulärer Organisation und neuronalen Prozessen assoziiert sind. Eine Analyse der Chromatinzugänglichkeit zeigte auf globaler Ebene eine ausgeglichene Verteilung von sich öffnenden und sich schließenden Regionen, was das bisherige Verständnis der Funktionsweise von HDAC-Inhibitoren hinterfragt. Anstelle einer globalen Chromatinöffnung zeigten lokusspezifische Änderungen einen starken Effekt auf die globale Genexpressionen. Der potenteste HDAC-BET-Dual-Inhibitor konnte nach Xenotransplantation das Tumorwachstum eines EC und seines Cis-Platin-resistenten Klons unterbinden. Zusammenfassend stellen die neuartigen epigenetischen Inhibitoren (HDAC-, BET, Mono- und Dual-Inhibitoren) eine vielversprechende Therapieoption für GCT und andere urologische Malignitäten dar. Im Laufe der Analysen konnte ein neuer Aspekt der grundlegenden HDAC-Inhibitor Wirkweise entdeckt werden.Germ cell tumors (GCT) are divided in seminoma (SE) and non-seminoma (NSE). NSE possess a bigger risk for the patient, they are subdivided into embryonal carcinoma, yolk sac tumors, choriocarcinoma and teratoma. GCT are the most frequent malignancies of young men (age between 15 and 40 years). The regular treatment has a very high cure rate above 90 % it involves orchiectomy followed up by radio- or chemotherapy. Nevertheless, treatment with Cis-Platin poses risks for the patient. The young patients struggle with late term toxicity, which can result in therapy induced secondary tumors. Also, some tumors develop resistance towards Cis-Platin, which leads to poor prognosis for the patients. Therefore, novel therapy alternatives are of need. To this day the origin of GCT is not fully understood. GCT display a low mutational burden, while featuring an instable epigenetic landscape. This deregulated epigenetics led to unregulated transcription of various genes is suggested to be the most probable reason for the development of a GCT. A promising therapy alternative for GCT are the epigenetic inhibitors, which can interfere with the epigenetic landscape and alternate chromatin accessibility and gene expression. Besides the scope of therapy options for GCT, epigenetic inhibitors have shown promising results in other urologic malignancies, such as bladder cancer (BCa), prostate cancer (PCa) and renal cell cancer (RCC), which will also be investigated in this work. In this study the effects of 35 novel HDAC- and BET-inhibitors were analysed in GCT-, BCa-, PCa- and RCC-cell lines and the most potent mono-inhibitors were fused into HDAC-BET-dual-inhibitors. The characterized mono- and dual-inhibitors induced apoptosis and cell cycle arrest in the observed cell lines of urological malignancies. Correlation of ATAC- and RNA-sequencing revealed that HDAC-inhibitors and HDAC-BET-dual-inhibitors induce a locus specific chromatin opening, which is coupled to a strong increase in gene expression. The upregulated gene clusters were associated with intra- and extracellular trafficking, cellular organization, and neuronal processes. Analysis of chromatin accessibility showed a balanced distribution of opened and closed regions, which questions the current understanding of the mode of action of HDAC-inhibitors. These loci specific chromatin openings resulted in a global increase of gene expression in all observed tumor entities. After xenotransplantation the novel HDAC-BET-dual-inhibitor was able to reduce tumor burden of EC and its Cis-Platin resistant clone. To recap, the novel epigenetic inhibitors (HDAC-, BET-mono and dual-inhibitors) provide a promising therapy option for GCT and other urological malignancies. During the characterization of novel inhibitors, new findings provided crucial information about HDAC-inhibitors, which induce locus-specific instead of global increased chromatin accessibility, which postulates a new hypothesis of the mode of action of HDAC-inhibition. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Biochemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 09.12.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 09.12.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 05.03.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 26.08.2024 |
