Dokument: Metabolische Flexibilität in der frühen Diabetesentwicklung
| Titel: | Metabolische Flexibilität in der frühen Diabetesentwicklung | |||||||
| Weiterer Titel: | Metabolic flexibility in early diabetes development | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66701 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240916-104841-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Scheel, Anna Katharina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Hadi Al-Hasani [Gutachter] Prof. Dr. Eckhard Lammert [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Die RabGTPase-aktivierenden Proteine (RabGAPs) TBC1D1 und TBC1D4 (AS160) sind wichtige Regulatoren des Energieflusses und der GLUT4-vermittelten Glukoseaufnahme im Skelettmuskel und Fettgewebe. Bei Menschen und Nagern wurden genetische Varianten der beiden RabGAPs mit Insulinresistenz und Fettleibigkeit in Verbindung gebracht. In arktischen Populationen definiert eine häufige TBC1D4 p.Arg684Ter-Variante in der Skelettmuskulatur einen spezifischen Subtyp von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Es wird angenommen, dass die arktische TBC1D4-Variante eine evolutionäre Adaptation an eine traditionelle Diät darstellt, während eine westliche Diät die Entwicklung von T2DM bei homozygoten Trägern der p.Arg684Ter-Variante vermutlich fördert. In der vorliegenden Studie sollte geklärt werden, wie sich arktische und westliche Diäten auf die metabolische Flexibilität, die Mechanismen der Insulinresistenz und die individuellen Beiträge der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes auf die Regulierung der Ganzkörperglykämie auswirken. Daher wurden Ganzkörper- und gewebespezifische RabGAP-defiziente Mäuse während verschiedener Diätinterventionen metabolisch charakterisiert.
Die vorliegende Studie zeigt, dass eine arktische Ernährung Tbc1d4-defiziente (D4KO) Mäuse vor postprandialer Hyperglykämie schützt, indem sie die insulinstimulierte Glukoseaufnahme in der oxidative und glykolytische Skelettmuskulatur verbessert. Eine Proteomanalyse der Skelettmuskulatur zeigte, dass eine arktische Diät zu Veränderungen im intrazellulären Transport bei D4KO-Mäusen führt. Insbesondere wurde festgestellt, dass deubiquitinierende Enzyme und Proteine, die mit endosomalem Recycling in Verbindung stehen, in der Skelettmuskulatur erhöht sind, was auf einen möglichen Mechanismus der TBC1D4-regulierten Sortierung und des Abbaus von GLUT4 hinweist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die arktische Diät das Entstehung von T2DM bei Personen mit homozygoten TBC1D4 p.Arg684Ter-Genvarianten verhindern kann, indem sie die genetisch bedingte Insulinresistenz der Skelettmuskulatur überwindet. Dies hebt die arktische Diät als einen potenziellen Ansatz für die Präzisionsmedizin hervor. Darüber hinaus führte die Fütterung mit der arktischen Diät zu einer erhöhten insulinstimulierten Glukoseaufnahme im Fettgewebe von Mäusen mit Tbc1d1-Defizienz und Tbc1d1/Tb1cd4-Defizienz, was mit einer geringeren Fettgewebsmasse einherging. So unterstreicht die aktuelle Studie die zentrale Rolle von TBC1D1 bei der Regulierung des Lipid- und Glukosestoffwechsels und weist auf eine potenzielle Schutzfunktion gegen ernährungsbedingte Fettleibigkeit und Insulinresistenz hin.The closely related RabGTPase-activating proteins (RabGAPs) TBC1D1 and TBC1D4 (AS160) are key regulators of energy flux and GLUT4-mediated glucose uptake in skeletal muscle and adipose tissue. In humans and rodents, genetic variants of the two RabGAPs have been associated with insulin resistance and obesity. In Arctic populations, a common TBC1D4 p.Arg684Ter loss-of-function variant in skeletal muscle defines a specific subtype of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The Arctic TBC1D4 variant is hypothesized as an evolutionary adaptation to a traditional low-carbohydrate high-protein (LCHP) diet, whereas a Western high-carbohydrate low-protein (HCLP) diet presumably promotes the development of T2DM in homozygous carriers of the p.Arg684Ter variant. The present study aimed to elucidate how Arctic and Western diets affect metabolic flexibility, the mechanisms of insulin resistance and the individual contributions of skeletal muscle and adipose tissue in the regulation of whole-body glycemia. Therefore, whole-body and tissue-specific RabGAP-deficient mice were metabolically characterized during LCHP and HCLP dietary interventions. The present study demonstrates that an Arctic diet protects Tbc1d4-deficient (D4KO) mice from postprandial hyperglycemia by improving insulin-stimulated glucose uptake in oxidative and glycolytic skeletal muscle. Proteome analysis of skeletal muscle revealed changes primarily in intracellular trafficking in D4KO mice fed an Arctic diet. In particular, deubiquitinating enzymes and proteins associated with endosomal recycling were found to be increased in skeletal muscle, indicating a potential mechanism for controlling TBC1D4-regulated sorting and degradation of GLUT4. These findings suggest that the Arctic diet may prevent the onset of T2DM in individuals with homozygous TBC1D4 p.Arg684Ter gene variants by overcoming genetically induced skeletal muscle insulin resistance. This highlights the Arctic diet as a potential approach for precision medicine. Furthermore, Arctic diet feeding resulted in enhanced insulin-stimulated glucose uptake in adipose tissue of Tbc1d1-deficient and Tbc1d1/Tb1cd4 double-deficient mice, which was associated with reduced adipose tissue mass. Therefore, the current study highlights the pivotal role of TBC1D1 in the regulation of lipid and glucose metabolism, indicating its potential protective function against diet-induced obesity and insulin resistance. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.03.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 29.08.2024 |
