Dokument: The role of myeloid-derived growth factor (MYDGF) as an angiocrine signal for hepatocyte proliferation
| Titel: | The role of myeloid-derived growth factor (MYDGF) as an angiocrine signal for hepatocyte proliferation | |||||||
| Weiterer Titel: | Die Rolle des myeloid-derived growth factor (MYDGF) als angiokrines Signal für die Proliferation von Hepatozyten | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66690 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240909-085647-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Follert, Paula [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter] Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | The liver is the largest detoxifying organ in the human body and has a remarkable ability to regenerate. When two-thirds of the liver is surgically dissected, a process called partial hepatectomy (PHx), the liver mass restores within 5-7 days in mice and within 14 days in humans. The process of liver regeneration is initiated by increased blood flow in the remaining one third of the liver. This causes vasodilation of hepatic blood vessels, which results in mechanical stretching of hepatic endothelial cells (hepatic ECs) that line the inside of the blood vessels and triggers the secretion of angiocrine signals. The latter promote the proliferation and survival of hepatocytes to restore the original liver mass.
In this study, we described the role of myeloid-derived growth factor (MYDGF) as an angiocrine signal for hepatocyte proliferation and thus liver regeneration. Previous experiments in our laboratory have shown that MYDGF is secreted by mechanically stretched primary human hepatic ECs and has a proliferation- and survival-promoting effect on primary human hepatocytes. Here we demonstrated that our stretching conditions, which have been shown to trigger the release of MYDGF, do not lead to increased cell death of mechanically stretched primary human hepatic ECs. Subsequently, we verified our previous results that MYDGF induces proliferation and prevents apoptosis of 2D cultured primary human hepatocytes. We also showed that daily MYDGF treatment triggers the growth and proliferation of primary human hepatocyte organoids. In addition, we reported that phosphorylation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is involved in MYDGF-induced hepatocyte proliferation. Next, we analyzed the expression kinetics of MYDGF in humans and mice and revealed that MYDGF levels are elevated at an earlier timepoint after liver surgery compared to the known angiocrine signal: hepatocyte growth factor (HGF). Finally, we investigated the effect of MYDGF on liver regeneration after two-thirds PHx. Our results showed that overexpression of MYDGF in the liver significantly increased hepatocyte proliferation and improved liver regeneration after two-thirds PHx in mice, and a knockout (KO) of MYDGF significantly abolished hepatocyte proliferation after two-thirds PHx. In conclusion, our results showed that MYDGF is an angiocrine signal that enhances the proliferation and survival of primary human hepatocytes in vitro. In vivo, MYDGF increases in the first hours after liver surgery and represents a promoting factor for liver regeneration. Thus, our results provide a basis for further investigation of MYDGF as a potential therapeutic drug to stimulate liver regeneration after liver surgery.Die Leber ist das größte Entgiftungsorgan des menschlichen Körpers und besitzt eine bemerkenswerte Regenerationsfähigkeit. Wenn zwei Drittel der Leber chirurgisch entfernt werden, was als partielle Hepatektomie (PHx) bezeichnet wird, stellt sich die Lebermasse bei Mäusen innerhalb von 5-7 Tagen und beim Menschen innerhalb von 14 Tagen wieder her. Der Prozess der Leberregeneration wird durch einen erhöhten Blutfluss im verbleibenden Drittel der Leber eingeleitet. Dieses führt zu einer Vasodilatation in den Leberblutgefäßen, was eine mechanische Streckung der Leberendothelzellen (hepatischen ECs) zur Folge hat, die das Innere der Blutgefäße auskleiden, und die Ausschüttung von angiokrinen Signalen auslöst. Letztere fördern die Proliferation und das Überleben von Hepatozyten, um die ursprüngliche Lebermasse wiederherzustellen. In dieser Studie haben wir die Rolle des myeloid-derived growth factor (MYDGF) als angiokrines Signal für die Proliferation von Hepatozyten und damit für die Leberregeneration beschrieben. Frühere Experimente in unserem Labor haben gezeigt, dass MYDGF von mechanisch gedehnten primären menschlichen hepatischen ECs sezerniert wird und eine proliferations- und überlebensfördernde Wirkung auf primäre menschliche Hepatozyten hat. Hier konnten wir zeigen, dass unsere Dehnungsbedingungen, die nachweislich die Freisetzung von MYDGF auslösen, nicht zu einem erhöhten Zelltod von mechanisch gedehnten primären humanen hepatischen ECs führen. Anschließend bestätigten wir unsere früheren Ergebnisse, dass MYDGF die Proliferation induziert und die Apoptose von in 2D kultivierten primären humanen Hepatozyten verhindert. Wir zeigten auch, dass eine tägliche MYDGF-Behandlung das Wachstum und die Proliferation primärer menschlicher Hepatozyten-Organoide auslöst. Darüber hinaus berichteten wir, dass die Phosphorylierung der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) und des Signal Transducers und Aktivators der Transkription 3 (STAT3) an der MYDGF-induzierten Hepatozytenproliferation beteiligt ist. Als Nächstes analysierten wir die Expressionskinetik von MYDGF bei Menschen und Mäusen und stellten fest, dass MYDGF im Vergleich zu dem bekannten angiokrinen Signal, dem hepatocyte growth factor (HGF), zu einem früheren Zeitpunkt nach einer Leberoperation erhöht ist. Schließlich untersuchten wir die Wirkung von MYDGF auf die Leberregeneration nach einer Zweidrittel-PHx. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Überexpression von MYDGF in der Leber die Hepatozytenproliferation signifikant erhöhte und die Leberregeneration nach einer Zweidrittel-PHx bei Mäusen verbesserte, während ein Knockout (KO) von MYDGF die Hepatozytenproliferation nach einer Zweidrittel-PHx signifikant aufhob. Zusammenfassend zeigten unsere Ergebnisse, dass MYDGF ein angiokrines Signal ist, das in vitro die Proliferation und das Überleben menschlicher Hepatozyten fördert. In vivo steigt MYDGF in den ersten Stunden nach der Leberoperation an und ist ein fördernder Faktor für die Leberregeneration. Unsere Ergebnisse bilden somit eine Grundlage für die weitere Untersuchung von MYDGF als potenzielles therapeutisches Mittel zur Stimulierung der Leberregeneration nach einer Leberoperation. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 09.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 09.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 26.03.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.07.2024 |
