Dokument: Infektiologische Aspekte in der Pathogenese und Therapie der humanen Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose und ihres murinen Modells, der Experimentellen Autoimmunencephalomyelitis
| Titel: | Infektiologische Aspekte in der Pathogenese und Therapie der humanen Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose und ihres murinen Modells, der Experimentellen Autoimmunencephalomyelitis | |||||||
| Weiterer Titel: | Infectious Aspects in the Pathogenesis and Treatment of the Human Autoimmune Disease Multiple Sclerosis and Its Murine Model, Experimental Autoimmune Encephalomyelitis | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66678 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240909-112105-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Smolianov, Vsevolod [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Hofstetter, Harald H. [Gutachter] Prof.Dr.med. Germing, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. med. Lehmann, Helmar C. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Multiple sclerosis, EAE, Th17, IL-17, TLR, CpG, LPS, Natalizumab, PML | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS),
deren genauer Entstehungsmechanismus trotz intensiver klinischer und grundlagenwissenschaftlicher Forschung nicht bekannt ist. Die Assoziation von bestimmten mikrobiellen Faktoren in der prämorbiden Phase wurde mit der späteren manifesten Erkrankung an MS vermutet. Bekannt ist aber auch die Verschärfung der bereits ablaufenden Autoimmunreaktion durch systemische virale und bakterielle Infektionen. Die experimentelle Autoimmunencephalomyelitis (EAE) als tierexperimentelles Modell stellt bestimmte Aspekte der humanen Erkrankung MS wie Entzündung, Demyelinisierung, Axonverlust und Gliose nach. Neben der bekannten Rolle der autoantigenspezifischen T-Helfer (Th)1-Zellen in der EAE, die durch die Produktion von Interferon-gamma (IFN-γ) charakterisiert sind, kristallisierte sich im letzten Jahrzehnt die Bedeutung der IL-17 produzierenden Th17-Zellen heraus. Im Rahmen dieser Arbeit wurden natürlich vorkommende, für eine spätere Immun- und/oder Autoimmunantwort relevante, im Thymus maturierende nTh17-Zellen genauer charakterisiert und deren Unterschiede zu den induzierten, iTh17-Zellen – insbesondere Unabhängigkeit von IL-6 und Nichtregulierbarkeit durch IL-2 – herausgestellt. Ferner wurde unter Verwendung von CpG Oligonukleotiden (CpG) als Toll-like Rezeptor (TLR)9-Ligand im Rahmen einer EAE eine systemische Infektion in einem an einer Autoimmunentzündung des ZNS leidenden Organismus simuliert. Die Besonderheiten der für die Autoaggression verantwortlichen Zellen unter diesen Bedingungen wurden beschrieben. Augenfällig waren die Unterschiede in der Reaktion der autoantigenspezifischen Th1- und Th17-Zellen in der Immunperipherie und im ZNS auf die Stimulation mit CpG. Hiernach zeigte sich eine deutliche Hochregulation von Th1-Zellen in der Immunperipherie bei gänzlich fehlender Th17-Antwort nach Zugabe von CpG. Hingegen wurde im ZNS unter TLR9-Ligation ein Überwiegen der autoantigenspezifischen IL-17-Antwort unter entsprechenden Stimulationsbedingungen und insbesondere ein Ausbleiben der Th1-Reaktion unter alleiniger CpG-Stimulation beobachtet. Die Ergebnisse unterstreichen die Komplexität und die Bedeutung des jeweiligen Mikromilieus für die Art und Richtung der Autoimmunreaktion bei bereits bestehender Erkrankung EAE nach externer infektiologischer Modulation des Systems. Des Weiteren wurde unter einem anderen Blickwinkel der Zusammenhang zwischen Infektion und Autoimmunität des ZNS beleuchtet. Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), verursacht durch das JC-Virus, stellt eine lebensbedrohliche Komplikation der Therapie einer hochaktiven schubförmigen MS mit Natalizumab, einem humanisierten, die Einwanderung von Leukozyten ins ZNS durch die Blut-Hirn-Schranke verhindernden Antikörper dar. Die Vermutung, die Therapie mit Natalizumab könne über eine Mobilisierung von mit JC-Virus infizierten CD34+ hämatopoietischen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark zu einer konsekutiven Infektion des ZNS führen, fand im Rahmen der Bestimmung von JCV DNA in mononukleären Zellen und CD34+-Zellen aus dem peripheren Blut von mit Natalizumab behandelten Patienten keine Bestätigung.Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory autoimmune disease of the central nervous system (CNS) of still unknown etiology. Despite intensive clinical and basic scientific research, the exact underlying pathomechanisms are still elusive. It has been suggested that microbial/ viral agents play both a role during the premorbid phase of the disease and during its exacerbations, i.e. relapses. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mimics certain aspects of MS such as inflammation, demyelination, axonal loss and gliosis. Aside from the well-described role of autoantigen-specific Th1 helper cells, characterized by their interferon-gamma (IFN-γ) production, the contribution of Th17 cells to EAE has only been recently acknowledged. In this work, naturally occurring thymus-derived Th17 cells (nTh17) were characterized which later play a role in the autoimmune response during inflammation. In this context their distinction from induced Th17 cells (iTh17), characterized by independence from interleukin 6 (IL-6) and non-regulation through interleukin 2 (IL-2), were highlighted. Furthermore, a systemic infection in an organism suffering from CNS autoimmunity was simulated by using CpG oligonucleotides (CpG) as toll-like receptor (TLR)9-ligands. Under these circumstances, the unique features of cells responsible for autoaggression were described. In particular, the reactions towards CpG differed between autoantigen- specific Th1 and Th17 cells in the periphery and the CNS. In this regard, in the periphery there was a pronounced up-regulation of Th1 cells following addition of CpG while there was no Th17 response at all. In contrast, under parallel stimulation conditions there was a predominance of the autoantigen-specific IL-17 response in the CNS. Moreover, following sole CpG stimulation there was no detectable Th1 reaction. These results underline the complexity and relevance of the respective microenvironment for the nature and direction of autoimmune reactions in already established EAE upon external infectious modulation of the system. In addition to that, in this work the connection between infection and CNS autoimmunity was investigated from a different point of view. Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) caused by JC virus (JCV) is a life-threatening complication of treatment with natalizumab, a highly active pharmaceutical option for relapsing-remitting MS. Natalizumab, a humanized monoclonal antibody prevents leukocytes from penetrating the blood-brain-barrier into the CNS parenchyma. The hypothesis that natalizumab treatment might lead to CNS infection via mobilization of JCV-infected CD34+ hematopoietic precursor cells from the bone marrow could not be corroborated by quantification of JCV DNA in mononuclear and CD34+ cells from natalizumab-treated patients. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Dekanat | |||||||
| Dokument erstellt am: | 09.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 09.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 11.03.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 27.08.2024 |
