Dokument: Die Relevanz des Arylhydrocarbon-Rezeptor Nuclear Translocator (ARNT) Proteins für die Proliferationsfähigkeit und Therapiesensitivität von Gliomen
| Titel: | Die Relevanz des Arylhydrocarbon-Rezeptor Nuclear Translocator (ARNT) Proteins für die Proliferationsfähigkeit und Therapiesensitivität von Gliomen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66666 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240911-113212-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Deißmann, Ramona [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Reifenberger, Guido [Gutachter] PD Dr. Mahotka, Csaba [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Gliome, ARNT, Aryl-Hydrocarbon Rezeptor, HIF1-a, Temozolomid | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Jedes Jahr erkranken mehr als 8000 Patienten in Deutschland neu an einem Gehirntumor. Bei Erwachsenen handelt es sich hierbei häufig um ein Isozitratdehydrogenase (IDH)-Wildtyp Glioblastom, ein sehr bösartiges Gliom, das mit einer medianen Überlebenszeit von 14 - 16 Monaten nach Diagnosestellung zu den aggressivsten Krebsarten des Menschen gehört. Die Therapie von IDH-Wildtyp Glioblastomen besteht aus einem multimodalen Ansatz, bei dem eine Resektion mit
anschließender Radio- und Chemotherapie kombiniert wird. Das Standardchemotherapeutikum, das hierfür verwendet wird, ist Temozolomid. Jedoch sind die Tumoren insgesamt relativ therapieresistent. Die genaue Ursache dieser Resistenz ist multifaktoriell und noch nicht ausreichend erforscht. Außerdem wachsen Glioblastome diffus infiltrierend in das angrenzende Gehirngewebe, was eine vollständige Resektion mit dem Ziel einer kurativen Therapie unmöglich macht. Aufgrund dieser Tatsachen werden neue Therapieansätze gesucht, die die infauste Prognose dieser Krebserkrankung verbessern können. Ein mögliches Ziel einer Therapie könnte das Arylhydrocarbon-Rezeptor Nuclear Translocator (ARNT) Protein darstellen. ARNT wird vom Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR) und vom Hypoxieinduzierten Faktor 1 alpha (HIF1-α) gebunden und ist somit an der zellulären Reaktion auf endogene und exogene Liganden sowie auf Hypoxie beteiligt. AHR wird von dem Tryptophanabbauprodukt Kynurenin aktiviert. Dieses Molekül liegt in Gliomen aufgrund einer Überaktivität des Enzyms Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) erhöht vor. Durch die Bindung von AHR an ARNT werden Gene induziert, die die Fähigkeit der Tumorzellen zur Migration, Invasion und zur Bildung von Kolonien verstärken. Durch schnelles Tumorwachstum kommt es im Gewebe von Glioblastomen zudem zu einer Hypoxie, was wiederum die Expression von HIF1-α induziert. HIF1-α selbst sorgt für die Induktion von Zellproliferation, Neoangiogenese und Veränderungen des Zellmetabolismus. Somit stellt ARNT eine Schnittstelle zweier wichtiger Signalwege in Gliomen dar. In eigenen Expressionsanalysen wiesen ARNT und die Gene des AHR-Komplexes eine heterogene Expression in unterschiedlichen Glioblastomzelllinien auf. Mit Hilfe eines durch CRISPR-Cas9 induzierten Knock-outs wurde die Rolle von ARNT für das Wachstumsverhalten von in vitro kultivierten Glioblastomzelllinien und für deren Sensitivität gegenüber Temozolomid untersucht. Die durchgeführten Experimente zeigten, dass ARNT essentiell für AHR- und HIF1-α-vermittelte Signalwege in Glioblastomzellen ist. Außerdem hatte ARNT einen positiven Einfluss auf das Zellwachstum und verstärkte die Resistenz gegenüber Temozolomid. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass ARNT ein mögliches Therapieziel in IDH-Wildtyp Glioblastomen darstellen könnte. Weitere Untersuchungen werden notwendig sein, um herauszufinden, durch welche Mechanismen ARNT die Sensitivität gegenüber Temozolomid beeinflusst, welche Bedeutung dies für die klinische Therapie des Glioblastoms hat und ob eine Modulation der Expression oder Funktion von ARNT das Überleben der Patienten möglicherweise positiv beeinflussen kann.Approximately 8000 patients are newly diagnosed with a brain tumor in Germany each year. The most frequently diagnosed brain tumor type originating from the brain parenchyma in adults is isocitrate dehydrogenase (IDH)-wildtype glioblastoma, a central nervous system (CNS) World Health Organization (WHO) grade 4 glioma. Glioblastoma is one of the most aggressive forms of cancer as indicated by a median overall survival of only 14 – 16 months. The therapeutic approach consists of a combination of surgery, radiotherapy and chemotherapy. The standard chemotherapeutic agent used for glioblastoma treatment is temozolomide. Unfortunately, many glioblastomas do not respond to chemotherapy. The reason for the primary or acquired therapy resistance appears to be multifactorial and needs further investigation. In addition, glioblastomas are tumors which diffusely infiltrate the adjacent healthy brain tissue. Due to this invasive behavior, a curative surgical treatment is not possible. This is why new therapeutic targets are the subject of current studies. One possible target might be the arylhydrocarbon receptor nuclear translocator protein ARNT. ARNT dimerizes with the transcription factors arylhydrocarbon receptor (AHR) and hypoxia induced factor α (HIF1-α), and thereby regulates the cellular response to endo/-exobiotic ligands and hypoxia. In gliomas AHR is activated by kynurenine. Due to an overactivation of the enzyme tryptophane-2,3-Dioxygenase (TDO), gliomas produce high amounts of kynurenine. The AHR-ARNT heterodimer enhances tumor cell proliferation, migration, a invasiveness as well as clonogenic survival. The rapid tumor growth of high-grade gliomas leads to hypoxic regions within the tumor. Hypoxia in turn induces HIF1-α. The HIF1-α-ARNT dimer also promotes proliferation, neoangiogenesis and alteration of the cellular metabolism. Thus, ARNT is at the centre of two major signalling pathways in gliomas. Expression analyses revealed a heterogenous expression pattern of ARNT and the AHR-complex encoding genes in different glioblastoma cell lines. By using CRISPR-Cas9 gene editing to establish ARNT-deficient knock-out cells the relevance of ARNT for growth, proliferation and temozolomide sensitivity in glioblastoma cell lines was investigated in this thesis. These experiments showed that ARNT is essential for AHR- and HIF1-α-dependent signalling pathways in gliomas. In addition, ARNT promoted clonogenicity and enhanced the resistance against temozolomide. Taken together, ARNT seems to be a promising candidate for a therapeutic target in the multimodal approach to IDHwildtype glioblastoma patient treatment. However, further research is required to uncover the mechanisms by which ARNT modulates the sensitivity to temozolomide and to evaluate the possible significance of these findings for clinical treatment and for prediction of the prognosis of patients. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Neuropathologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 11.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 11.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 26.03.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.08.2024 |
