Dokument: Confirmed Progression independent of Relapses activity in Multiple Sclerosis Patients under long-term Natalizumab Therapy
| Titel: | Confirmed Progression independent of Relapses activity in Multiple Sclerosis Patients under long-term Natalizumab Therapy | |||||||
| Weiterer Titel: | Bestätigte Behinderungsprogression unabhängig von der Schubaktivität bei Multipler Sklerose-Patienten unter Langzeittherapie mit Natalizumab | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66624 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240902-090259-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Soncin, Giulia Federica [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Albrecht, Philipp [Gutachter] Dr. Suvorava, Tatsiana [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated disease of the central nervous system (CNS) with a complex, diverse disease course. Clinically, there are two different disease subtypes of MS: relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) and progressive multiple sclerosis (PMS). Natalizumab was early licensed as a disease modifying therapy (DMT) for the treatment of highly active RRMS and its efficacy in reducing the relapse rate has been demonstrated in multiple studies. However, natalizumab failed to meet the primary composite endpoint at two years in a phase-three trial performed in secondary progressive multiple sclerosis (SPMS). To date, the effect of natalizumab on preventing conversion to SPMS is still unclear and there is still no consensus regarding the definition of SPMS. The objective of this study was to investigate confirmed progression independent of relapse activity (cPIRA) in RRMS patients under long-term natalizumab treatment. We performed a retrospective, cross-sectional study of clinical data captured between 1994 and 2019 at two German MS tertiary referral centers. Data files of all RRMS patients treated with natalizumab for >24 months were analyzed. Confirmed progression independent of relapse activity was defined as >12 week confirmed disability progression on a roving Expanded Disability Status Scale (EDSS) reference score by 1 point in patients with an EDSS score <3 or 0.5 in patients with an EDSS score >3.5 in the absence of a relapse. Cox proportional hazard models were used to analyze the probability of developing confirmed progression independent of relapse activity depending on both disease and natalizumab treatment duration. Among the 184 patients identified, 44 (24%) developed confirmed progression independent of relapse activity under natalizumab irrespective of the EDSS score at natalizumab onset. Time to cPIRA was not affected by EDSS at natalizumab onset (categorized by EDSS score <3.5 versus >3.5) nor by duration of disease nor by duration of therapy. cPIRA occurred earlier in the disease course in patients with an earlier natalizumab therapy onset with regard to disease duration. A stepwise forward regression analysis revealed disease duration as the main factor for cPIRA development (p=0.005). Taken together, cPIRA occurs in a substantial proportion of patients on long-term natalizumab treatment and independent of EDSS score at natalizumab onset. Our findings suggest that patients who are initiated on natalizumab early during disease course, usually in order to treat an aggressive clinical phenotype, have a higher risk of early confirmed progression independent of relapse activity.Multiple Sklerose (MS) ist eine immunvermittelte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit einem komplexen, vielfältigen Krankheitsverlauf. Klinisch gibt es zwei verschiedene Subtypen von MS: schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS) und progressive Multiple Sklerose (PMS). Natalizumab wurde als krankheits-\linebreak modifizierende Therapie (DMT) für die Behandlung von hochaktiver RRMS zugelassen und seine Wirksamkeit bei der Reduzierung der Schubrate wurde in mehreren Studien nachgewiesen. Allerdings verfehlte Natalizumab den primären kombinierten Endpunkt nach zwei Jahren in einer Phase-3-Studie, die bei sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) durchgeführt wurde. Bis heute ist die Wirkung von Natalizumab auf die Verhinderung einer Konversion zu SPMS noch unklar und es besteht noch kein Konsens bezüglich der Definition von SPMS. Das Ziel dieser Studie ist es, die bestätigte Progression unabhängig von der Schubaktivität (cPIRA) bei RRMS-Patienten unter Langzeitbehandlung mit Natalizumab zu untersuchen. Wir haben eine retrospektive Querschnitts-studie klinischer Daten durchgeführt, die zwischen 1994 und 2019 in zwei deutschen Zentren für MS erhoben wurden. Daten aller RRMS- Patienten, die >24 Monate lang mit Natalizumab behandelt wurden, wurden analysiert. Eine Progression unabhängig von Schubaktivität wurde definiert als >12 Wochen bestätigte Behinderungsprogression auf einer roving Expanded Disability Status Scale (EDSS) um 1 Punkt bei Patienten mit einem EDSS von <3 oder 0,5 bei Patienten mit einem EDSS >3,5 ohne Schübe. Cox-Proportional-Hazard-Modelle wurden verwendet, um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer bestätigten Progression unabhängig von der Schubaktivität - in Anbetrecht sowohl der Erkrankung als auch der Dauer der Behandlung mit Natalizumab - zu analysieren. Unter den 184 identifizierten Patienten entwickelten 44 (24%) eine bestätigte Progression unabhängig von der Schubaktivität unter Natalizumab, unabhängig vom EDSS-Score zu Beginn der Behandlung mit Natalizumab. Die Zeit bis zur cPIRA wurde weder durch EDSS zu Beginn der Behandlung mit Natalizumab (kategorisiert durch den Score der EDSS <3,5 versus >3,5) noch durch die Krankheitsdauer oder Therapiedauer beeinflusst. cPIRA trat früher im Krankheitsverlauf bei Patienten mit einem früheren Therapiebeginn mit Natalizumab im Hinblick auf die Krankheitsdauer auf. Eine schrittweise Vorwärtsregressionsanalyse ergab, dass die Krankheitsdauer der Hauptfaktor für die cPIRA Entwicklung war (p=0,005). Zusammengenommen tritt cPIRA bei einem erheblichen Anteil der Patienten unter Langzeitbehandlung mit Natalizumab und unabhängig vom EDSS-Score zu Beginn der Behandlung mit Natalizumab auf. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die früh im Krankheitsverlauf mit Natalizumab behandelt werden, in der Regel zur Behandlung eines aggressiven klinischen Phänotyps, unabhängig von der Schubaktivität ein höheres Risiko für eine früh bestätigte Progression haben. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 02.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 02.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 23.01.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.06.2024 |
