Dokument: HDACs: Potentielle Zielstrukturen in der Therapie gastroenteropankreatischer neuroendokriner Neoplasien
| Titel: | HDACs: Potentielle Zielstrukturen in der Therapie gastroenteropankreatischer neuroendokriner Neoplasien | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66507 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240816-085037-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Klein, Annika Michaela [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Krieg, Andreas [Gutachter] Roderburg, Christoph [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Neuroendokrine Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems (GEP NEN) stellen eine seltene Gruppe von Tumoren dar, die prinzipiell in zahlreichen Organen auftreten können und durch ein heterogenes klinisches und biologisches Verhalten gekennzeichnet sind. Entsprechend der WHO Klassifikation von 2022 werden die GEP NEN anhand eines proliferationsbasierten Gradings in gut differenzierte neuroendokrine Tumore (NET) und schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC) unterteilt. Dabei zeichnen sich insbesondere NEC durch eine außerordentlich hohe Resistenz gegenüber einer konventionellen Chemotherapie aus.
Ein vielversprechender Angriffspunkt in der medikamentösen Krebstherapie ist die Hemmung von Histondeacetylasen (HDACs) durch sogenannte Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACIs). HDACs sind eine Gruppe epigenetisch modifizierender Enzyme, die eine wichtige Rolle bei der Genexpression spielen und deren Fehlregulation mit der Tumorigenese in Verbindung gebracht wird. In diesem Zusammenhang gibt esHinweise, dass zahlreiche HDACs in neuroendokrinen Tumoren aberrant exprimiert werden. In den durchgeführten Experimenten wurde die Wirkung der nicht-selektiven Pan HDAC-Inhibitoren Vorinostat, Belinostat und Panobinostat sowie der selektiven HDAC-Inhibitoren Entinostat und Droxinostat auf die Zelllinien NEC DUE1, NEC DUE2 und NEC DUE3 untersucht. Mittels MTS Assays wurde die Reduktion der Zellviabilität nach der Behandlung mit HDAC-Inhibitoren bestimmt. Hierbei zeigte sich eine signifikante Reduktion der Zellviabilität vor allem der Zelllinien NEC DUE1 und NEC DUE3 durch die HDAC-Inhibitoren Vorinostat, Entinostat, Belinostat und Panobinostat. In den anschließend durchgeführten Zellzyklus FACS und Western Blot Analysen wurde die Apoptoseinduktion sowie der Einfluss der HDAC Inhibition auf die Expression antiapoptotischer Proteine der Inhibitor of Apoptosis Protein Familie (IAP) untersucht. Es konnte eine dosisabhängige Reduktion der IAPs in den Zelllinien NEC DUE1 und NEC DUE3 durch Vorinostat, Entinostat, Belinostat und Panobinostat festgestellt werden. Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für weitere Untersuchungen zur Wirkungsweise von HDACIs und bieten einen möglichen neuen zielgerichteten Therapieansatz für NEC.Neuroendocrine neoplasms of the gastroenteropancreatic system (GEP NEN) represent a rare entity of tumors that can occur in numerous organs and are characterized by heterogeneous clinical and biological behavior. According to the WHO classification of 2022, GEP NEN are divided into well differentiated neuroendocrine tumors (NET) and poorly differentiated neuroendocrine carcinomas (NEC) using proliferation-based grading. NEC in particular are characterized by an extraordinarily high resistance to conventional chemotherapy. A promising target in drug cancer therapy is the inhibition of histone deacetylases (HDACs) using histone deacetylase inhibitors (HDACIs). HDACs are a group of epigenetic modifying enzymes that play an important role in gene expression and whose dysregulation has been linked to tumorigenesis. In this context, there is evidence that numerous HDACs are aberrantly expressed in neuroendocrine tumors. In the experiments carried out, the effect of the non-selective pan HDAC inhibitors vorinostat, belinostat and panobinostat as well as the selective HDAC inhibitors entinostat and droxinostat on the cell lines NEC DUE1, NEC DUE2 and NEC DUE3 was examined. The reduction in cell viability after treatment with HDAC inhibitors was determined using MTS assays. This showed a significant reduction in cell viability, especially in the cell lines NEC DUE1 and NEC DUE3, due to the HDAC inhibitors vorinostat, entinostat, belinostat and panobinostat. In the subsequent cell cycle FACS and Western blot analyses, the induction of apoptosis and the influence of HDAC inhibition on the expression of antiapoptotic proteins of the inhibitor of apoptosis protein family (IAP) were examined. A dose-dependent reduction of IAPs in the cell lines NEC DUE1 and NEC DUE3 was determined by vorinostat, entinostat, belinostat and panobinostat. These findings provide the basis for further investigations into the mode of action of HDACIs and offer a potential new targeted therapeutic approach for NEC. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.08.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.08.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 09.11.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 06.08.2024 |
