Dokument: Mechanismen der Dexmedetomidin-induzierten Kardioprotektion: Die Bedeutung von Connexin 43 (Cx43) sowie von mitochondrialen calciumsensitiven Kaliumkanälen (mBKCa) - eine in-vitro Studie am isolierten Rattenherz -
| Titel: | Mechanismen der Dexmedetomidin-induzierten Kardioprotektion: Die Bedeutung von Connexin 43 (Cx43) sowie von mitochondrialen calciumsensitiven Kaliumkanälen (mBKCa) - eine in-vitro Studie am isolierten Rattenherz - | |||||||
| Weiterer Titel: | Dexmedetomidine-induced cardioprotection: The impact of Connexin 43 (Cx43) and mitochondrial Ca2+-sensitive potassium channels (mBKCa) - in-vitro studies of isolated rat heart - | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66443 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240809-110811-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Pickert, Eileen [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Dr. med. Huhn-Wientgen, Ragnar [Gutachter] Prof. Dr. med. Polzin, Amin [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Dexmedetomidin, Kardioprotektion, Präkonditionierung, Connexin 43, Kaliumkanäle | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen zu den führenden Todesursachen weltweit. Aufgrund dieser Relevanz ist es von klinischem sowie wirtschaftlichem Interesse, Strategien zu identifizieren, die das Myokard nachhaltig schützen können. Insbesondere die pharmakologische Präkonditionierung (PC) des Myokards bietet aussichtsreiche Ansätze, den Ischämie- und Reperfusionsschaden am Herzen zu senken.
Der hochselektive Alpha-2-Adrenozeptor-Agonist Dexmedetomidin (Dex) schützt vor myokardialen Ischämie-Reperfusionsschäden, ebenso wie große, mitochondriale Kalzium-abhängige Kaliumkanäle (mBKCa) an der myokardialen PC beteiligt sind. Unbekannt ist, ob mBKCa-Kanäle bei der Dex-induzierten PC eine Rolle spielen. Die vorliegende Arbeit untersuchte, ob die Dex-induzierte PC über mBKCa-Kanäle vermittelt wird. Es wurden Versuche an männlichen Wistar-Ratten in vitro durchgeführt. Die isolierten Herzen wurden an eine Langendorff-Anlage angeschlossen und mit einem modifizierten Krebs-Henseleit Puffer (KHB) bei einem konstanten Druck von 80 mmHg perfundiert. Alle Herzen durchliefen eine globale Ischämie von 33 Minuten und eine Reperfusion von 60 Minuten. Am Versuchsende wurde die Infarktgröße mittels TTC-Färbung bestimmt. Im ersten Versuchsprotokoll wurde Dex (10 nM) für 5, 10 bzw. 25 Minuten vor der Ischämie appliziert, um einen Zeiteffekt zu untersuchen. Im zweiten Versuchsprotokoll wurde Dex in Konzentrationen zwischen 0,1–30 nM verabreicht, um einen Dosiseffekt zu untersuchen. Im dritten Versuchsprotokoll wurden die Ratten in acht Gruppen (je n=8) randomisiert. Kontrollherzen (Con) blieben unbehandelt und die PC wurde via Applikation von 3 nM Dex über 5 Minuten vor der Ischämie induziert. In den weiteren Gruppen wurden der Connexin 43-Inhibitor Gap27 (6 µM) sowie der mBKCa-Kanalinhibitor Paxilline (Pax, 1µM) mit und ohne Dex für 10 Minuten appliziert. Als Positivkontrolle wurde der mBKCa-Kanalaktivator NS1619 (10 µM) mit und ohne Gap27 für 10 Minuten appliziert. Die statistische Auswertung erfolgte mittels einfaktorieller Varianzanalyse (one-way ANOVA) und Turkey Post-hoc-Test (MW±SD, P<0,05). Die Applikation von 3 nM Dex über 5 Minuten reduzierte die Infarktgröße auf 23±4% (P<0,0001 vs. Con: 48±5%). Gap27 und Paxilline blockierten beide die Dex-induzierte Kardioprotektion (Gap27+Dex: 50±7%, p=0,99 vs. Con; Pax+Dex: 49±5%, p=0,99 vs. Con). NS1619 reduzierte die Infarktgröße im selben Ausmaß wie Dex (NS1619: 28±5%, p=0,71 vs. Dex). Gap27 hatte keinen Einfluss auf die NS1619-induzierte Kardioprotektion (Gap27+NS1619: 23±5%). Der Dex-induzierte Schutz vor Ischämie-Reperfusionsschäden in männlichen Rattenherzen wird über Connexin 43 (Cx43) und mBKCa-Kanäle vermittelt.Cardiovascular diseases are among the leading causes of death worldwide. Due to this importance, it is of clinically and economically interest to identify strategies to ensure the sustainable protection of the myocardium. Especially the pharmacological preconditioning (PC) of the myocardium offers promising approaches to reduce the ischemic-reperfusion injury of the heart. The highly selective alpha-2 adrenoceptor agonist Dexmedetomidine (Dex) protects against myocardial ischemia-reperfusion injury, as well as mitochondrial large-conductance calcium-activated potassium channels (mBKCa) are involved in the pathway of myocardial PC. It is unknown whether mBKCa-channels play a role in Dex-induced PC. The present paper investigated if the Dex-induced PC is mediated by mBKCa-channels. The experiments were performed on male Wistar rats in vitro. The isolated hearts were mounted on a Langendorff-Apparatus and perfused with a modified Krebs-Henseleit buffer (KHB) at a constant pressure of 80 mmHg. All hearts underwent 33 minutes of global ischemia followed by 60 minutes of reperfusion. At the end of the experiments the infarct size was determined by TTC staining. In the first set of experiments, Dex (10 nM) was administered for 5, 10 or 25 minutes before the ischemia for characterization of a time-effect relationship. In the second set of experiments, Dex was administered at different doses (0,1–30 nM) for characterization of a dose-effect relationship. In the third set of experiments, rats were randomized in 8 groups (each n=8). Control hearts (Con) were left unconditioned, and PC was induced via application of 3 nM Dex over 5 minutes. In the other groups, the Connexin 43 inhibitor peptide Gap27 (6 µM) as well as the mBKCa-channel inhibitor Paxilline (1 µM) were applied with and without 3 nM Dex for 10 minutes. As positive control, the mBKCa-channel activator NS1619 (10 µM) was applied with and without Gap27 over 10 minutes. Statistical evaluation was made with one-way analysis of variance (one-way ANOVA) and Turkey´s post hoc test (MW±SD, P<0,05). The application of 3 nM Dex for 5 minutes reduced the infarct size to 23±4% (P<0,0001 vs. Con: 48±7%). Gap27 and Paxilline both blocked the Dex-induced cardioprotection (Gap27+Dex: 50±7%, p=0,99 vs. Con; Pax+Dex: 49±5%, p=0,99 vs. Con). NS1619 reduced infarct size to the same extent as Dex (NS1619: 28±5%, p=0,71 vs. Dex). Gap27 did not have an impact on NS1619-induced cardioprotection (Gap27+NS1619: 23±5%). The Dex-induced protection against ischemia-reperfusion injury in male rat hearts is mediated via Connexin 43 (Cx43) and mBKCa-channels. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 09.08.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 09.08.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 30.08.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 16.07.2024 |
