Dokument: Die Charakterisierung der antifibrotischen Wirkung von blauem Licht (λ=453 nm) und die Rolle des Extrazelluläre- Domäne A-Fibronektins (EDA- FN) und seiner fibroblastulären Rezeptoren in der Pathogenese des Morbus Dupuytren

Titel:	Die Charakterisierung der antifibrotischen Wirkung von blauem Licht (λ=453 nm) und die Rolle des Extrazelluläre- Domäne A-Fibronektins (EDA- FN) und seiner fibroblastulären Rezeptoren in der Pathogenese des Morbus Dupuytren
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66400
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240729-090825-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Gaßmann, Nathalie [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,15 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.07.2024 / geändert 15.07.2024
Beitragende:	Prof. Dr. rer. nat. Suschek Christoph V. [Gutachter] Prof. Dr. Csaba Mahotka [Gutachter]
Stichwörter:	Morbus Dupuytren, Blaulicht
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Zu den an den häufigsten vererbten Krankheiten des Bindegewebes zählt der Morbus Dupuytren (MD), eine fibroproliferative Krankheit der Palmaraponeurose. Es sind vor allem Männer im mittleren Alter betroffen und man nimmt an, dass neben einer genetischen Prädisposition auch andere Einflussfaktoren, wie beispielsweise wiederholte Traumata, Alkohol- oder Nikotinabusus eine Rolle spielen. Ausgehend von Veränderungen in der Dermis und Palmarfaszie kann der Morbus Dupuytren eine permanente und irreversible Kontraktur der Finger verursachen. Die dafür wesentlich verantwortliche Zellpopulation sind differenzierte Fibroblasten, sogenannte Myofibroblasten, welche im erkrankten Gewebe vermehrt exprimiert werden. Diese sind durch kontraktile Eigenschaften sowie einer vermehrten Proteinexpression von alpha-smooth-muscle-actin (α-SMA) gekennzeichnet. Ein Faktor, welcher die Myofibrogenese im Wesentlichen beeinflusst ist der Wachstumsfaktor TGF-β. Die veränderte Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (EZM) sowie ihrer Komponenten spielt eine weitere Kernfunktion in der Pathogenese. Fibronektin (FN) ist einer der Hauptbestandteile dieser und beinhaltet eine durch alternatives Spleißen hervorgehende Domäne A (EDA). Dieses bindet über Transmembranrezeptoren, sogenannte Integrine, mit der EZM und setzt somit intrazelluläre Signale in Gang, welche ebenfalls mit der Fibroblastendifferenzierung assoziiert sind. Therapeutisch sind rein konservative Maßnahmen meist erfolglos. Bei starken Beschwerdesymptomatik sind daher operative Maßnahmen indiziert, jedoch ist eine Heilung meist nicht möglich und Rezidive sind nicht selten. Da Blaulicht eine proliferationshemmende Wirkung aufweist und bereits in anderen Feldern der Medizin Anwendung findet, ist ein neuer, konservativer Therapieansatz mittels Bestrahlung denkbar. Mit Hilfe dieser Arbeit sollte untersucht werden, welchen Einfluss blaues Licht (λ=453 nm) auf die Expression verschiedenster Proteine in der Pathogenese des MD hat. Hierbei lag der Fokus vor allem auf dem Surrogat Parameter α-SMA, dem Fibronektin-EDA sowie der Integrine β1, β4 und β7. Untersucht wurde die Expression der genannten Komponenten unter verschiedenen Behandlungen, zu welchen die Zugabe eines Wachstumsfaktors, als in vitro Induktion einer Myofibrogenese, sowie die Bestrahlung mit blauem Licht zählt. Mittels Western Blot, FACS Analyse sowie Immunhistochemie konnte das Verhalten der Fibroblasten visualisiert und analysiert werden. Diese Methodik zeigte, dass einerseits sowohl die Stimulation der Fibroblasten mittels TGF-β nicht nur die Proliferation, sondern auch die Differenzierung verstärkt, andererseits auch Zellbestrahlung mit Blaulicht (80 J/cm2) mit einer Wellenlänge von 453 nm im Speziellen bei TGF-β1 stimulierten Fibroblasten in einer signifikanten Reduktion der α-SMA Proteinexpression resultiert. Betrachtet man nun die Expression des FN-EDAs ist ein simultanes Verhalten zu vernehmen. Ergänzend hierzu stellt sich nun die Frage welche fibroblastulären Rezeptoren in der Pathophysiologie eine tragende Rolle spielen. Anlehnend untersuchten wir drei verschiedene Integrine, wobei vor allem das Integrin β1, welches eine essentielle Rolle im Rahmen der Kontraktion der Myofibroblasten sowie Bildung von Zell-Matrixkontakten spielt, von relevanter Bedeutung zu sein scheint. Dieses korreliert in seinem Verhalten mit des FN-EDAs, hinsichtlich einer progressiven Expression nach Aktivierung sowie regressiven Expression nach Bestrahlung und dies bestätigen auch unsere Ergebnisse, sodass hier eine positive Korrelation hinsichtlich der Myofibrogenese sowie der Integrin β1-Expression zu postulieren ist. Zum anderen das Integrin β4, welches als relevanter Ligand für Laminin seine Bedeutung in der Entstehung für Zelladhäsionen trägt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass dieses insbesondere in den Zellkulturen des MD vermehrt exprimiert wird und eine Bestrahlung v.a. in den aktivierten Zellen zu einer Reduktion der Expression führt. Im Rahmen der Untersuchungen des Integrins β7 waren keinerlei relevante Korrelationen ersichtlich, Summa summarum kann eine positive Korrelation zwischen der Myofibrogenese, dessen Inhibition durch Blaulicht sowie dem Auftreten von FN-EDAs sowie seiner fibroblastulären Rezeptoren, insbesondere der Integrine β1 und β4 in der Pathogenese des MD attestiert werden und folglich diese einen neuen Therapieansatz hinsichtlich non-invasiver Therapieverfahren auch im Rahmen einer Targeted Therapy darstellen.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	29.07.2024
Dateien geändert am:	29.07.2024
Promotionsantrag am:	25.03.2024
Datum der Promotion:	11.07.2024