Dokument: Synergistische Wirksamkeit einer pharmakologischen Kombinationstumortherapie bestehend aus Hyaluronsäure-Synthese-Inhibition und Mitochondrien-Reaktivierung
| Titel: | Synergistische Wirksamkeit einer pharmakologischen Kombinationstumortherapie bestehend aus Hyaluronsäure-Synthese-Inhibition und Mitochondrien-Reaktivierung | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66391 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240905-105340-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Bach, Ruth Katharina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Dr. rer. nat. Twarock, Sören [Gutachter] Professor Dr. rer. nat. Krüger, Martina [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ösophaguskarzinome zählen zu einer recht schwierig zu behandelnden Krebsart und
weisen darüber hinaus eine schlechte Prognose auf. Daher ist eine weitere Grundlagenforschung an dieser Tumorart interessant auch für die Identifikation neuer Therapieansätze insbesondere auf molekularer Ebene. Es ist bekannt, dass Hyaluronsäure (HA) bei der Tumorentstehung eine wachstums- und proliferationsfördernde Wirkung besitzt. Zwischen der Überlebensrate und einem erhöhten HA-Gehalt besteht ein direkter Zusammenhang. Ebenso hat sich gezeigt, dass eine erhöhte Transkription der HA-Synthasen (HAS1-3) ein Hinweis für eine schlechtere Prognose beim Kolonkarzinom ist. Eine Herunterregulierung von HAS-Isoformen beim rostatakarzinom führt zu einer Inhibierung des Tumorwachstums sowie der Vaskularisierung. Es werden bereits bei einigen Tumortherapien Hyaluronidasen eingesetzt. Auch bei der Metastasierung sowie Zytostatikaresistenz spielt HA eine bedeutende Rolle. 4-Methylumbelliferon (4MU) hemmt HAS1-3. Es wird bereits sowohl als Gallenwegs-Therapeutikum als auch zur Behandlung erhöhter Glykosaminoglykan-Spiegel genutzt. Bei in vivo Versuchen mit Nagetieren zeigte 4MU Erfolg in der Behandlung von Melanomen. Dichloressigsäure (DCA) hemmt die anaerobe Glykolyse durch Aktivierung der in vielen Tumorzellen inaktivierten Pyruvatdehydrogenase in Mitochondrien und hat somit einen selektiven Einfluss auf Tumorzellen. Durch diese Reaktivierung werden mitochondriale Apoptosewege und somit der Untergang der Tumorzelle aktiviert. In Vorversuchen in vitro konnte eine synergistische Wirkung von 4MU und DCA auf die Proliferation und das Wachstum von Krebszellen gezeigt werden. Das Ziel dieser Arbeit ist daher, die synergistische Wirkung der beiden Substanzen in vivo an einem Xenograft-Nacktmaus-Modell mit Ösophaguskarzinom-Zellen zu untersuchen und den vorher in vitro gesehenen Synergismus zu bestätigen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass durch die Kombinationstherapie eine Stagnation des Tumorwachstums, eine Reduktion der Proliferationsrate, eine gesteigerte Apoptose sowie eine verminderte Neoangiogenese erreicht werden können.Esophageal carcinomas are one of the most difficult cancers to treat and have a poor prognosis. Therefore, further basic research on this tumor type is needed to find new therapeutic approaches also on the molecular level. It is assumed that hyaluronic acid has a growth and proliferation promoting effect in tumorigenesis. There is a direct correlation between patient survival rate and increased hyaluronic acid content. Similarly, increased transcription of hyaluronic acid synthases (HAS1-3) has been shown to be indicative of a poorer prognosis in colon cancer. Downregulation of HAS isoforms in prostate cancer leads to inhibition of tumor growth as well as vascularization. Hyaluronidases are already used in some tumor therapies. Hyaluronan is also important for metastasis and cytostatic resistance. 4-Methylumbelliferone (4MU) inhibits HAS1-3, and it is already being used as a bile duct therapeutic and to treat elevated glycosaminoglycan levels. In vivo rodent experiments showed a success of 4MU in the treatment of melanoma.Dichloroacetic acid (DCA) inhibits anaerobic glycolysis by activating pyruvate dehydrogenase in mitochondria, which is inactivated in many tumor cells. Therefore, it exhibits selective effects on tumor cells. This reactivation leads to an activation of mitochondrial apoptosis pathways and causes tumor cell demise. Preliminary experiments in vitro have demonstrated a synergistic inhibition effect of 4MU and DCA on cancer cell proliferation and growth. Therefore, the aim of this work is to investigate the synergistic effect of the two compounds in vivo using a xenograft nude mouse model with esophageal cancer cells and to confirm the synergism previously seen in vitro. The results of this work show that the combination therapy can achieve stagnation of tumor growth, reduction of proliferation rate, increased apoptosis, and decreased neoangiogenesis. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.09.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.09.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.08.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 27.06.2024 |
