Dokument: Modulation der zellulären Immunantwort durch Leukemia Inhibitory Factor in der Entwicklung der renalen tubulointerstitiellen Fibrose
| Titel: | Modulation der zellulären Immunantwort durch Leukemia Inhibitory Factor in der Entwicklung der renalen tubulointerstitiellen Fibrose | |||||||
| Weiterer Titel: | Modulation of the cellular immune response by leukemia inhibitory factor in the development of renal tubulointerstitial fibrosis | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66378 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240715-150013-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Grote, Susanne [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Quack, Ivo [Gutachter] Prof. Dr. med. Germing, Ulrich [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | LIF, Leukemia Inhibitory Factor | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ein Großteil chronischer Nierenerkrankungen (CKD, Chronic Kidney Disease) beruht auf der Schädigung des Nierenparenchyms, einhergehend mit der Entstehung einer renalen tubulointerstitiellen Fibrose. Einen entscheidenden Stimulus für den progredienten fibrotischen Umbau stellt dabei die akute oder chronische Inflammation dar. Die zentrale Rolle in der Regulation der renalen Immunantwort sowie vorausgehender inflammatorischer Prozesse spielen CD4+ T-Helferzellen. Eine dauerhafte Aktivierung mit anhaltender Inflammation kann zu einer Schädigung des Gewebes führen. Der Balance zwischen den TH17-Zellen und regulatorischen T-Zellen (Treg) kommt hier eine entscheidende Bedeutung zu. Eine überschießende renale Inflammation kann aus einer Dysregulation der TH17-Zellen resultieren. Die Steuerung des Gleichgewichtes zwischen TH17-Zellen und Treg erfolgt unter anderem durch die Zytokine Leukemia Inhibitory Factor (LIF), einem Interleukin der IL-6 Familie und Interleukin-6 (IL-6). LIF induziert über Expression des Transkriptionsfaktors Forkhead-Box-P3 (FOXP3) die Entstehung regulatorischer T-Zellen, während IL-6 über die Induktion des Transkriptionsfaktors RAR-Related Orphan Receptor gamma (RORγt) die Entwicklung von TH17-Zellen begünstigt. Diese Arbeit untersucht den Einfluss von LIF auf die renale Inflammation und renale tubulointerstitielle Fibrose im Rahmen des Unilateralen Ureterobstruktionsmodells (UUO). Sechs bis acht Wochen alte männliche C57BL/6 Mäuse wurden täglich intraperitoneal ab drei Tagen vor der UUO-OP entweder mit LIF oder Phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) behandelt. Je nach Versuchsgruppe erfolgte die Entnahme von Nieren und nierennächstem paraaortalen Lymphknoten an Tag drei, 10 oder 14 nach UUO. LIF reduzierte signifikant das Ausmaß der renalen tubulointerstitiellen Fibrose. In der Behandlungsgruppe (UUO + LIF) ergaben sich für die Collagen1α1 Western Blot-Analysen eine signifikant niedrigere Expression, sowie eine geringere renale tubulointerstitielle Fibrose an Tag drei und 10 nach UUO in der Sirius Red Färbung. qPCR-Daten aus obstruiertem Nierengewebe ergaben für die Fibrosemarker Col1α1, PAI-1, PDGFR1 und TGF-β im zeitlichen Verlauf reduzierte Werte durch die Behandlung mit LIF, Col1α1 zeigte eine signifikante Reduktion der Expression an Tag 14. Die proinflammatorischen Zytokine RANTES, NfκB sowie MCP-1 zeigten zu allen Versuchszeitpunkten eine numerisch reduzierte mRNA-Expression durch die Behandlung mit LIF, bei IL-6 jedoch erst im zeitlichen Verlauf. Für IL-1β sowie TNFα war kein regulierender Effekt durch LIF festzustellen. Im Rahmen der Schädigungsmechanismen durch die UUO erfolgt eine Akkumulation von CD3+ T-Zellen und F4/80+ Makrophagen. Durch die Behandlung mit LIF ergab sich eine signifikante Reduktion der CD3+-Zellinfiltration an Tag 10 und 14. Ebenso zeigte sich eine nicht signifikant reduzierte Infiltration von F4/80+ Makrophagen an Tag 10 und 14. Durchflusszytometrische Analysen ergaben eine Reduktion von CD4+ T-Lymphozyten sowie eine verringerte Anzahl an TH17-Zellen in der LIF-Behandlungsgruppe. Treg wurden durch LIF nicht erhöht. Da LIF zu einer signifikanten Reduktion der renalen tubulointerstitiellen Fibrose im UUO-Modell führt, ist seine zukünftige Verwendung als Therapieoption im Rahmen von CKD denkbar.The majority of chronic kidney diseases (CKD) are based on damage to the renal parenchyma, accompanied by the development of renal tubulointerstitial fibrosis. Acute or chronic inflammation is a decisive stimulus for progressive fibrotic remodelling. CD4+ T-helper cells play the central role in the regulation of the renal immune response and preceding inflammatory processes. Sustained activation with persistent inflammation can lead to tissue damage. The balance between TH17 cells and regulatory T cells (Treg) is of decisive importance here. Excessive renal inflammation can result from dysregulation of TH17 cells. The balance between TH17 cells and Treg is controlled, among other things, by the cytokines Leukaemia Inhibitory Factor (LIF), an interleukin of the IL-6 family and interleukin-6 (IL-6). LIF induces the development of regulatory T cells via expression of the transcription factor Forkhead-Box-P3 (F3), while IL-6 promotes the development of TH17 cells via induction of the transcription factor RAR-Related Orphan Receptor gamma (RORγt). This work investigates the influence of LIF on renal inflammation and renal tubulointerstitial fibrosis in the context of the unilateral ureterobstruction (UUO) model. Six- to eight-week-old male C57BL/6 mice were treated daily intraperitoneally with either LIF or Phosphate-Buffered Saline (PBS) starting three days prior to UUO surgery. Depending on the experimental group, kidneys and the paraaortic lymph node closest to the kidney were harvested on day three, 10 or 14 after UUO. LIF significantly reduced the extent of renal tubulointerstitial fibrosis. In the treatment group (UUO + LIF), collagen1α1 Western blot analyses showed significantly lower expression, as well as lower renal tubulointerstitial fibrosis on day three and 10 after UUO in Sirius Red staining. qPCR data from obstructed kidney tissue showed reduced levels for the fibrosis markers Col1α1, PAI-1, PDGFR1 and TGF-β over time by treatment with LIF, Col1α1 showed a significant reduction in expression on day 14. The proinflammatory cytokines RANTES, NfκB as well as MCP-1 showed numerically reduced mRNA expression by treatment with LIF at all experimental time points, but for IL-6 only over time. For IL-1β and TNFα, no regulatory effect of LIF was observed. In the context of the damage mechanisms by the UUO, an accumulation of CD3+ T cells and F4/80+ macrophages occurs. Treatment with LIF resulted in a significant reduction of CD3+ cell infiltration on day 10 and 14, as well as a non-significantly reduced infiltration of F4/80+ macrophages on day 10 and 14. Flow cytometric analyses revealed a reduction of CD4+ T lymphocytes and a decreased number of TH17 cells in the LIF treatment group. Treg were not increased by LIF. Since LIF leads to a significant reduction of renal tubulointerstitial fibrosis in the UUO model, its future use as a therapeutic option in the context of CKD is conceivable. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 15.07.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 15.07.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.10.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 02.07.2024 |
