Dokument: Efficacy evaluation of multiple Parkinson’s disease vaccine candidates
| Titel: | Efficacy evaluation of multiple Parkinson’s disease vaccine candidates | |||||||
| Weiterer Titel: | Die Wirksamkeitsbewertung mehrerer Impfstoffkandidaten gegen Parkinson-Krankheit | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66278 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240628-111709-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ma, Liang [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Tamgüney, Gültekin [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Parkinson's disease is a neurodegenerative disease that is becoming increasingly prevalent throughout the world and is disabling, debilitating, and fatal. Since aging is the main risk factor for the disease and no cure or prevention has been found, it is a significant problem in an aging population. It involves the oligomerization and fibrillization of the protein α-synuclein. These oligomers act as seeds, recruiting native α-synuclein monomers into insoluble aggregates. This leads to the death of dopaminergic neurons in the substantia nigra through a variety of toxic effects, ultimately resulting in neurological disease.
Currently, only symptomatic treatment is available. Therefore, the development of a vaccine for prevention or treatment would be of great importance. Several vaccine candidates have been tested in both preclinical and clinical studies. Although immunization studies targeting native α-synuclein have shown promising efficacy in mouse models, the transition of these vaccines into clinical phases is challenging due to the significant risk of autoimmune reactions. Therefore, shorter epitopes of α-synuclein have been explored to mitigate T helper cell activation and the potential for subsequent autoimmune responses. A novel methodology was used in this study. The fibril-forming fungal prion HET-s was modified to display four distinct epitopes present on the surface of synthetic α-synuclein fibrils, resulting in the creation of four individual vaccines. The efficacy of these vaccines was then evaluated in the TgM83+/− mice modeling either brain-first or body-first Parkinson’s disease. All vaccinated mice showed sustained weight gain, but only mice used to model body-first Parkinson’s disease showed improved performance in motor behavior, and prolonged life expectancy compared to the non-vaccinated mice. In conclusion: Immunization with the developed vaccine candidates delayed disease onset and improved motor behavior in mice modeling body-first Parkinson’s disease. Subsequently, but much later, vaccinated mice developed identical pathology and neuroinflammation as non-vaccinated mice. In addition, this study shows that antibodies in the plasma of vaccinated mice effectively identify vaccines, α-synuclein fibrils, and brain homogenates from patients with various synucleinopathies. The vaccines developed and tested in this study show promising potential for clinical trials, as the induced antibodies exhibit recognition of human pathogenic α-synuclein.Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die weltweit zunehmend verbreitet ist und bei einer alternden Bevölkerung erhebliche Probleme verursacht, da sie zu Behinderungen und letztlich zum Tod führen kann. Der Haupt-Risikofaktor für die Krankheit ist das Alter, und bisher gibt es weder Heilung noch Prävention. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch die Oligomerisierung und Fibrillisierung des Proteins α-Synuclein. Diese Oligomere wirken als Keime, die native α-Synuclein-Monomere zu unlöslichen Aggregaten rekrutieren. Dies führt zum Absterben dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra durch verschiedene toxische Effekte, was letztlich zu neurologischen Symptomen führt. Derzeit stehen nur symptomatische Behandlungen zur Verfügung. Daher wäre die Entwicklung eines Impfstoffs zur Prävention oder Behandlung von großer Bedeutung. Mehrere Impfstoffkandidaten wurden in präklinischen und klinischen Studien getestet. Obwohl Immunisierungsstudien, die auf das native α-Synuclein abzielen, in Mausmodellen vielversprechende Wirksamkeit gezeigt haben, gestaltet sich der Übergang dieser Impfstoffe in klinische Phasen aufgrund des signifikanten Risikos von Autoimmunreaktionen als herausfordernd. Daher wurden kürzere Epitope von α-Synuclein erforscht, um die Aktivierung von T-Helferzellen und das potenzielle Risiko anschließender Autoimmunreaktionen zu minimieren. In dieser Studie wurde eine neuartige Methodik angewendet. Das fibrilbildende Pilz-Prion HET-s wurde so modifiziert, dass es vier verschiedene Epitope präsentiert, die auf der Oberfläche synthetischer α-Synuclein-Fibrillen vorhanden sind, was zur Entwicklung von vier individuellen Impfstoffen führte. Die Wirksamkeit dieser Impfstoffe wurde dann an TgM83+/− Mäusen evaluiert, die entweder eine Parkinson-Krankheit mit primärem Befall des Gehirns oder des Körpers modellierten. Alle geimpften Mäuse zeigten eine anhaltende Gewichtszunahme, aber nur die Mäuse, die eine Parkinson-Krankheit mit primärem Befall des Körpers modellierten, zeigten eine verbesserte Leistung in motorischen Verhaltensweisen und eine verlängerte Lebenserwartung im Vergleich zu den nicht geimpften Mäusen. Zusammenfassend lässt sich sagen: Die Immunisierung mit den entwickelten Impfstoffkandidaten verzögerte den Krankheitsbeginn und verbesserte das motorische Verhalten bei Mäusen, die eine Parkinson-Krankheit mit primärem Befall des Körpers modellierten. Später entwickelten jedoch auch geimpfte Mäuse eine identische Pathologie und Neuroinflammation wie nicht geimpfte Mäuse. Darüber hinaus zeigt diese Studie, dass Antikörper im Plasma geimpfter Mäuse effektiv Impfstoffe, α-Synuclein-Fibrillen und Hirn-Homogenate von Patienten mit verschiedenen Synukleinopathien erkennen. Die in dieser Studie entwickelten und getesteten Impfstoffe zeigen vielversprechendes Potenzial für klinische Studien, da die induzierten Antikörper eine Erkennung des humanen pathogenen α-Synucleins aufweisen. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 28.06.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.06.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.05.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 21.06.2024 |
