Dokument: Immune cell infiltration triggers heart failure after induction of pressure overload in cardiac p38 MAPKα-deficient mice

Titel:	Immune cell infiltration triggers heart failure after induction of pressure overload in cardiac p38 MAPKα-deficient mice
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66165
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240619-112133-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hemmers, Anne [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 9,28 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 16.06.2024 / geändert 16.06.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter] Dr Altschmied, Joachim [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Heart failure (HF) is associated with systemic, sterile inflammation of the myocardium, characterized by the infiltration of immune cells. Although chronic inflammation is recognized as a major factor in the pathophysiology of HF, the current treatment for HF-patients does not specifically target immune cells. This thesis should advance our knowledge of how immune cells impair cardiac function in HF conditions and pave the way for potential therapeutics targeting immune cell infiltration. To study the infiltration of immune cells in cardiac tissue and the progression of fibrosis, a mouse model was used. In mice with a cardiomyocyte-specific deletion of the p38 MAPK gene (iCM-p38 KO), the induction of pressure overload (PO) via angiotensin II (AngII) results in energy depletion and strongly impaired heart function just within 48h, characterized by a low ejection fraction (EF) (KO 25.8 ± 10.1% vs. control 51.9 ± 14.2%). Interestingly, the HF condition was reversible, since cardiac function recovered after the end of the 48h AngII treatment. A prolongation of the AngII treatment to 7d, however, resulted in a sustained deterioration of cardiac function for at least 14d beyond AngII administration in iCM-p38 KO mice. The course of immune cell infiltration demonstrated a particularly strong infiltration after 48h of AngII treatment and an almost complete disappearance of immune cells at later times, despite continuous AngII administration. Interestingly, neutrophils and pro-inflammatory monocytes massively infiltrated the cardiac tissue of iCM-p38 KO mice after 48h of AngII treatment. In contrast, dendritic cells mainly infiltrated the hearts of control mice. Furthermore, cardiac fibrosis was observed in iCM-p38 KO hearts 3 weeks after the induction of PO. This is indicated by increased extracellular matrix accumulation and an increased expression of fibrosis-related genes. Two attempts have been made to save the iCM-p38 KO phenotype. The first attempt targeted the increased sympathetic stimulation under HF conditions via β-blocker administration. However, an improvement of cardiac function did not occur. In a second attempt, neutrophils were targeted since a particularly strong infiltration was measured in iCM-p38 KO hearts. A depletion of early infiltrating neutrophils by injection of a α-Ly6G antibody resulted in a significantly improved cardiac function (EF increased up to 41.4%). Additionally, these hearts showed reduced signs of cardiac fibrosis. In conclusion, this thesis demonstrates the importance of early neutrophil infiltration in the progression of chronic heart failure and shows that a treatment targeting this infiltration represents possibilities for therapy of HF patients. Bei einer Herzinsuffizienz kann eine starke Infiltration von Immunzellen in das Myokard beobachtet werden. Obwohl chronische Entzündungen als wichtiger Faktor in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz anerkannt sind, zielt die derzeitige Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz nicht auf Immunzellen ab. Diese Arbeit soll das Wissen darüber erweitern, wie Immunzellen die Funktion und Morphologie des Herzens bei Herzinsuffizienz beeinflussen, und den Weg für potenzielle Therapeutika ebnen, die gezielt die Immunzellinfiltration modifizieren. Um die Immunzellinfiltration in das Herzgewebe und das Fortschreiten kardialer Fibrose zu untersuchen, wurde ein spezifisches Mausmodell verwendet. Bei Mäusen mit einer kardiomyozyten-spezifischen Deletion des p38 MAPK-Gens (iCM-p38 KO) führt eine Drucküberlastung durch Angiotensin II (AngII) schnell zu einem Energiemangel des Myokards und innerhalb von 48h zu einer stark beeinträchtigten Herzfunktion, die durch eine niedrige Ejektionsfraktion (EF) gekennzeichnet ist (KO 25,8 ± 10,1% vs control 51,9 ± 14,2%). Interessanterweise war der Herzinsuffizienz-Zustand reversibel, da sich die Herzfunktion nach dem Ende der 48-stündigen AngII Behandlung erholte. Eine Verlängerung der AngII-Behandlung auf 7 Tage führte jedoch in iCM-p38-KO-Mäusen zu einer anhaltenden Beeinträchtigung der Herzfunktion für mindestens 14 Tage über die AngII Behandlung hinaus. Untersuchungen zum Verlauf der Immunzellinfiltration zeigten eine besonders starke Infiltration nach 48h AngII-Behandlung und ein fast vollständiges Verschwinden der Immunzellen zu späteren Zeitpunkten trotz kontinuierlicher AngII-Verabreichung. Interessanterweise infiltrierten Neutrophile und pro-inflammatorische Monozyten nach 48-stündiger AngII-Behandlung massiv das Herzgewebe von iCM-p38-KO-Mäusen. Im Gegensatz dazu infiltrierten dendritische Zellen hauptsächlich die Herzen von Kontrollmäusen. Darüber hinaus wurde 3 Wochen nach Start der AngII-Behandlung Fibrose in iCM-p38-KO-Herzen beobachtet. Dies wurde durch eine erhöhte Akkumulation von extrazellulärer Matrix und einer erhöhten Expression Fibrose-assoziierter Gene angezeigt. Zusätzlich habe ich versucht den iCM-p38-KO-Phänotyp zu retten. Dazu wurden zwei verschiedene Ansätze verfolg. Der erste Versuch zielte auf die Hemmung der verstärkten sympathischen Stimulation unter Herzinsuffizienz-Bedingungen mittels β-Blocker-Gabe ab. Eine signifikante Verbesserung der Herzfunktion trat jedoch nicht ein. In einem zweiten Versuch wurden früh, infiltrierende Neutrophile mittels spezifischer Antikörper eliminiert, da eine besonders starke Infiltration in iCM-p38-KO-Herzen gemessen wurde. Eine Depletion dieser Neutrophile durch eine Injektion von α-Ly6G-Antikörpern führte zu einer deutlich verbesserten Herzfunktion (EF verbesserte sich auf bis zu 41,4%). Darüber hinaus waren die Anzeichen einer kardialen Fibrose vermindert. Zusammenfassend unterstreicht diese Arbeit die Bedeutung der Neutrophilen-Infiltration für das Fortschreiten einer chronischen Herzinsuffizienz und zeigt, dass eine Behandlung, die auf diese Infiltration abzielt, Möglichkeiten für die Therapie von HF-Patienten darstellen kann.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie
Dokument erstellt am:	19.06.2024
Dateien geändert am:	19.06.2024
Promotionsantrag am:	14.03.2024
Datum der Promotion:	06.06.2024